藥品產(chǎn)品通常會被包裝在容器中，以便于存儲、銷售和使用，并保護產(chǎn)品的質(zhì)量。關(guān)于所選容器中藥品產(chǎn)品在擬定保質(zhì)期內(nèi)的穩(wěn)定性信息是獲得監(jiān)管機構(gòu)批準上市任何藥品產(chǎn)品所需的質(zhì)量信息的一部分，除了證明產(chǎn)品安全、有效、高質(zhì)量和符合當前良好生產(chǎn)規(guī)范的證據(jù)。產(chǎn)品穩(wěn)定性通常通過在ICH條件下進行實際穩(wěn)定性研究來證明。由于耗時性質(zhì)，對于藥品產(chǎn)品長期穩(wěn)定性研究，選擇合適的容器以確保研究的成功非常重要，特別是在需要產(chǎn)品包裝保護的情況下。
產(chǎn)品穩(wěn)定性可以通過處方設(shè)計和適當使用容器來實現(xiàn)。然而，僅僅依靠處方設(shè)計本身并不能確保產(chǎn)品在儲存過程中的穩(wěn)定性。由于藥物性質(zhì)的多樣性以及其與環(huán)境條件的相互作用，一些藥物產(chǎn)品需要保護以抵御一些降解因素，如濕度和氧氣。因此，選擇適當?shù)陌b以提供所需的保護是產(chǎn)品開發(fā)的重要組成部分。盡管使用最高保護性的容器封閉系統(tǒng)可以簡化選擇過程，但是高成本可能難以證明其商業(yè)化的合理性或?qū)嶋H性，除非高屏障容器封閉系統(tǒng)確實需要。因此，必須選擇適當?shù)娜萜鞣忾]系統(tǒng)來平衡產(chǎn)品保護的需求和商業(yè)化的成本。
正式的穩(wěn)定性研究是在選定的容器封閉系統(tǒng)中證明藥物在其貨架期內(nèi)的質(zhì)量過程。正式的穩(wěn)定性研究并不是選擇容器的最佳方式，因為該過程是經(jīng)驗性的、耗時的、昂貴且低效的。在正式穩(wěn)定性研究之前，可以通過在早期開發(fā)階段利用基于科學和質(zhì)量設(shè)計（QbD）的方法來正確選擇容器?？梢愿鶕?jù)材料特性以及將藥物產(chǎn)品的性質(zhì)與容器的性質(zhì)相聯(lián)系來選擇容器。然后用正式的穩(wěn)定性研究證明產(chǎn)品在選定的容器封閉系統(tǒng)中的穩(wěn)定性。
本章將重點介紹固體口服劑型（solid oral dosage，SOD）的科學選擇容器和/或包裝材料以提供保護。
1、一般考慮
用于制藥產(chǎn)品的包裝材料必須符合監(jiān)管機構(gòu)和藥典的要求，為產(chǎn)品提供足夠的保護，防止降解和污染因素，正常地發(fā)揮預(yù)期功能，并與藥物產(chǎn)品相容并且安全可用。此外，包裝應(yīng)該具有使用上的便利性以及對患者和制藥廠商都具有低成本的性質(zhì)。
容器用于不同類型的產(chǎn)品和不同的給藥途徑。不同類型產(chǎn)品的容器要求不同。對于注射劑和吸入劑來說，容器與藥物之間的相互作用的擔憂最大，而對于固體分散制劑來說最低。有關(guān)不同類型藥物產(chǎn)品的詳細信息，請參考FDA的指南<Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics>。
適當使用容器密封系統(tǒng)可以保護SOD免受濕氣、光線、氧氣或其他氣體、微生物污染和機械應(yīng)力的影響。一般來說，對濕氣、光線和氧氣的保護是最重要的因素。通過使用密封良好的容器，并在良好的生產(chǎn)規(guī)范條件下控制材料、制造和包裝過程，可以輕松實現(xiàn)對微生物污染的控制。通過使用具有足夠強度和最小化頂空的容器，可以防止產(chǎn)品在處理和運輸過程中過度移動，從而實現(xiàn)對物理應(yīng)力的保護。容器通常無法保護產(chǎn)品免受熱應(yīng)力的影響。對于熱敏感產(chǎn)品，通常在儲存、運輸和使用過程中通過冷藏或冷凍來保護。
2、容器分類
3、干燥劑
干燥劑常用于保持產(chǎn)品的干燥和穩(wěn)定。干燥劑可以通過物理吸附或化學反應(yīng)從空氣中吸收水分，從而降低密封容器中的濕度。硅膠吸濕是物理吸附的一個例子，氧化鈣吸濕是化學反應(yīng)的一個例子。
3.1干燥劑的分類
對于固體藥物產(chǎn)品，最常用的干燥劑是硅膠、粘土和分子篩。
3.1.1硅膠
硅膠是無定形的二氧化硅，具有高度多孔性。硅膠在室溫下表現(xiàn)良好，但在較高溫度下可能會降低吸附速率和平衡濕度。硅膠中的水分可以通過在大于110℃下干燥來去除。目前的美國藥典第671章建議在約150℃下預(yù)干燥硅膠干燥劑，以確保完全去除吸附的水分。
3.1.2粘土
粘土是一種低成本且在低溫下效果良好的干燥劑。粘土的主要化學成分包括二氧化硅、氧化鋁、氧化鎂、氧化鈣和氧化鐵。不同等級的粘土干燥劑的吸濕能力不同。粘土在室溫下工作良好，但在50℃以下的溫度下，它可能會失去水分而不是吸濕。
圖1 硅膠和粘土的平衡吸附容量
干燥劑的濕度吸附等溫線可以在文獻中找到。在不同溫度和濕度下，硅膠和黏土的平衡吸附容量如圖1所示。有一點需要注意，相同類型的不同等級的干燥劑可能具有顯著不同的濕度吸附容量。因此，必須驗證所選擇的干燥劑的濕度吸附等溫線。
3.1.3分子篩
分子篩是一種高度多孔的晶體材料，具有精確的單分散孔隙，可以容納特定大小的分子。分子篩可提供不同的有效孔徑，例如3、4、5和10。具有3有效孔徑的分子篩可以選擇性地吸附水分子，因為水分子的直徑約為3，而具有4孔徑的分子篩除了水分子外還可以吸附氧氣。
3.2干燥劑用量考量
使用的干燥劑數(shù)量很重要，數(shù)量不足將無法提供所需的保護效果，而過多可能會導(dǎo)致過度干燥和成本增加。在許多情況下，過度使用干燥劑并不會影響藥品質(zhì)量。然而，一些水合物的過度干燥可能會導(dǎo)致不穩(wěn)定的非晶態(tài)形成。因此，在確定干燥劑數(shù)量之前，了解產(chǎn)品特性、產(chǎn)品的降解機制以及產(chǎn)品所需的濕度范圍是非常重要的。
3.3干燥劑的有效性
因為暴露于空氣時，干燥劑可能會迅速吸附水蒸氣，從而降低甚至喪失其保護能力。為了保持干燥劑的有效性，將其放入產(chǎn)品容器的環(huán)境條件和包裝過程必須得到良好控制，如有必要必須明確減少放置干燥劑到容器中的環(huán)境濕度和暴露時間。
3.4干燥劑的使用時的特殊考慮
使用干燥劑時應(yīng)當注意以防止明膠膠囊因水分喪失而脆化。為了保持其物理強度，明膠膠囊殼大約需要12-16%的水分，相當于25°C下大約40-65%的相對濕度。低于30%的濕度可能會導(dǎo)致膠囊變得脆化。
此外，棉花和人造絲等填料常常與固體藥物劑型一同包裝，以防止在運輸過程中產(chǎn)生物品運動。然而，棉花或人造絲有時會對藥物產(chǎn)品產(chǎn)生穩(wěn)定性問題。其原因在于這些填料可能殘留氧化劑、水分、甲醛等，可能導(dǎo)致API的降解。
4、吸氧劑
當產(chǎn)品對空氣中的氧氣敏感時，可以選擇以下方法進行保護。
1. 使用抗氧劑
2. 將產(chǎn)品包裝在對氧氣不透氣的容器中，如玻璃或鋁容器，并結(jié)合使用惰性氣體，如氮氣或氬氣。
3. 通過處方設(shè)計和包裝協(xié)同保護藥品
正常空氣含有約21%的氧氣。用惰性氣體可以將氧氣水平降低到約0.5-5%的范圍。使用足夠量的吸氧劑可以將密封容器的氧氣降低到低于0.1%。減少初始氧氣水平結(jié)合使用低氧氣滲透性的容器且輔以吸氧劑的方法可能是對氧敏感產(chǎn)品的最佳保護方法。
吸氧劑是一種能夠與氧氣發(fā)生反應(yīng)的材料，吸氧劑在食品行業(yè)中常見，但在制藥產(chǎn)品中使用較少。不同類型的材料作為吸氧劑包括：
無機氧吸收劑，比如粉末金屬或它們的中間氧化物；
有機抗氧化劑，比如維生素C或水楊酸鹽；
聚合物的氧吸收劑。
與干燥劑不同，對于藥品而言，氧吸收劑尚未得到充分研究。因此，需要進行大量研究，包括對材料特性和氧吸收劑與藥物產(chǎn)品的氧化還原機制的表征，以評估氧吸收劑對藥品的保護作用。
5、容器的滲透性
容器的滲透性是選擇對于相應(yīng)滲透物敏感的產(chǎn)品的包裝材料時需要考慮的關(guān)鍵因素。包裝材料的濕氣和氧氣滲透率需要檢測并作為濕氣/水蒸氣透過率（MVTR或WVTR）和氧氣透過率（OTR）報告。表1列舉了一些包裝材料的MVTR和OTR數(shù)據(jù)。重要的是要注意表中列出的泡罩材料的數(shù)據(jù)是指平整膜。由于成形腔的厚度降低，泡罩的滲透速率將大于平整膜的滲透速率。任何給定容器的實際尺寸，包括表面積和厚度，都應(yīng)在包裝設(shè)計和評估中加以考慮。
表1中的數(shù)據(jù)顯示，具有低MVTR的材料可能并不具有低OTR。例如，尼龍的MVTR約比PCTFE大1000倍。然而，尼龍的OTR實際上比PCTFE的OTR小。PCTFE與EVOH的組合可以生產(chǎn)出具有出色的防潮和阻氧性能的多層泡罩材料。
雖然鋁箔可能被認為是最終的氣體屏障，但薄箔（厚度小于25微米）可能會有穿刺孔，并且箔片可能通過這些穿刺孔透過。穿刺孔可能是由于熔融鋁中存在有機污染物或箔片生產(chǎn)過程中的滾壓應(yīng)力引起的。穿孔孔數(shù)隨著箔片厚度的減小而增加。在選擇箔片材料和設(shè)計使用薄箔作為屏障的包裝時，這個特性是需要考慮的重要因素。
5.1 依據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)和容器滲透性選擇包裝
一般來說，保護要求是在早期開發(fā)階段通過加速降解研究或強制降解研究使用API或藥物產(chǎn)品來確定的。
如果加速研究表明產(chǎn)品對濕氣和/或其他氣體不敏感，那么產(chǎn)品的保護要求主要包括防止污染和物理應(yīng)力。如果產(chǎn)品對光敏感，應(yīng)首選具有低透光率的容器，否則，如果使用透明的初級性包裝，就需要使用次級包裝避光。如果產(chǎn)品對濕氣敏感，應(yīng)首選具有低MVTR值的容器，并可以使用干燥劑進行額外保護。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
