摘要
目的：對藥品抽檢的抽樣常見問題進行分析并提出相關建議，以期為提高藥品抽檢的抽樣工作質量提供參考。
方法：介紹藥品抽檢的抽樣相關政策法規(guī)和抽樣模式，以2016-2021年國家藥品抽檢不符合檢驗要求的樣品為例，分析抽樣中的常見問題，提出完善建議。
結果：目前，抽樣的常見問題包括品種錯誤、抽樣環(huán)節(jié)錯誤、樣品保護不當、樣品重復、抽樣量不足、資料信息有誤、混批、剩余效期不足等情況。
結論：抽樣是藥品抽檢整個工作鏈條的上游環(huán)節(jié)，其工作質量對藥品抽檢成效具有重要影響。樣品因不符合檢驗要求而被承檢機構拒收，既浪費資源又不利于全面評價藥品質量，發(fā)生拒收的主要原因在于抽樣人員的知識技能欠缺和工作態(tài)度有待提高，需引起抽樣單位的重視。建議加強對抽樣人員的教育培訓及考核，慎重拒收樣品并對確需拒收的樣品細化原因記錄，探索建立拒收樣品再利用機制。
藥品抽檢作為我國藥品監(jiān)督管理相關部門依法對生產企業(yè)或經營使用單位的藥品開展的抽查檢驗的監(jiān)管措施[1]，經過70余年的不斷完善和發(fā)展，現已成為藥品監(jiān)管的重要技術手段，在打擊假冒偽劣藥品，保護公眾用藥安全等方面發(fā)揮著無可替代的作用[2-3]。2019年版《藥品管理法》大幅提高了對不合格藥品的處罰力度[4]。藥品抽檢工作中的任何偏差均有可能引起被抽樣單位的強烈反應，造成糾紛和不良后果，尤其是抽樣作為藥品抽檢全鏈條的上游環(huán)節(jié)，其工作質量會隨著樣品和檢驗報告書的傳遞對后續(xù)檢驗、不合格藥品查處及信息公開等環(huán)節(jié)產生影響[5]。然而，近年來抽樣不規(guī)范的現象時有發(fā)生[6-9]，須引起有關部門的重視。為此，本文基于2016-2021年國家藥品抽檢的相關數據對抽樣的政策法規(guī)、常見問題、原因及危害等進行分析并提出完善建議，以期為相關部門提供參考。
一、藥品抽樣相關政策法規(guī)
2019年12月1日起施行的新修訂《藥品管理法》規(guī)定“藥品抽檢應按照規(guī)定購買樣品并不得收取任何費用。”[4]《藥品管理法實施條例》要求“藥品抽樣必須由2名以上藥品監(jiān)督檢查人員實施，并按照國務院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定進行抽樣。”[10]這為藥品抽檢中的抽樣工作提供了上位法依據。國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）根據上述法律規(guī)定組織制定了《藥品質量抽查檢驗管理辦法》，于2019年8月12日印發(fā)實施。其中，抽樣要求獨立成章，主要包括抽樣人員、場地、封簽及傳遞等方面的要求[11]。關于抽樣指導原則，國家藥監(jiān)局又組織制定了《抽樣原則及程序》，作為《藥品質量抽查檢驗管理辦法》關于抽樣的配套文件，于2019年12月30日印發(fā)實施，內容涵蓋了抽樣范圍、抽樣量、抽樣操作、信息記錄、樣品包裝、樣品儲運及買樣結算等抽樣的具體要求[12]。這兩個文件對抽樣的要求更加精細、更為全面、更具約束力。
上述法規(guī)構成了抽樣的政策文件體系，為保障抽樣工作的科學性、規(guī)范性、合法性、公正性和代表性提供了技術要求和指導原則，抽樣單位和人員應充分理解并在抽樣工作中認真落實到位，以此保證藥品抽檢整體工作的順序運行。
二、抽樣模式
目前，我國藥品抽檢主要的形式為“分散抽樣、集中檢驗”[13]，即國家藥監(jiān)部門按行政區(qū)域分配抽樣任務，由各地藥監(jiān)部門組織抽樣單位按要求抽取樣品后，同一品種交由同一承檢機構進行檢驗。例如，國家藥品抽檢的抽樣任務按省級行政區(qū)域分配，由全國31個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的抽樣單位按照國家藥品抽檢計劃和實施方案中規(guī)定的品種、抽樣量等具體要求，通過“國家藥品抽檢信息系統”進行抽樣，抽樣單位所抽取的同一品種的全部樣品和相關資料傳遞至同一家承檢機構，進行集中檢驗和探索性研究，并完成質量分析報告。
為避免對相同樣品進行重復抽檢，浪費藥品監(jiān)管資源，同一地區(qū)抽取的相同生產企業(yè)的同一品種同一劑型同一規(guī)格的樣品不得為同一批號。為避免樣品有效期不足而無法保障被抽樣單位等相對人合法權益而產生糾紛，如無其他特殊情況，藥監(jiān)部門一般根據檢驗周期、不合格報告書送達時間及復驗周期等綜合情況，確定抽樣時藥品剩余有效期不足3個月的不予抽樣，而是通過現場檢查的方式對可能存在的藥品質量安全風險進行排查，發(fā)現問題的依法處置。
另一方面，對于為評價某一類或一定區(qū)域藥品質量狀況而開展的評價性抽檢，例如國家藥品抽檢，通常會以專項抽檢的形式要求只從特定環(huán)節(jié)抽樣。例如2019年，為考察當時通過仿制藥一致性評價的藥品是否按規(guī)定組織生產，國家藥品抽檢設立了專項抽檢，規(guī)定只從生產環(huán)節(jié)抽樣。
抽樣時抽樣人員在抽檢信息系統中錄入樣品信息并打印《抽樣記錄及憑證》，由抽樣單位和被抽樣單位分別簽字蓋章確認后作為證明抽樣規(guī)范性和合法性的文書，隨樣品一同傳遞至承檢機構。對于國家藥品抽檢，為全面評價藥品質量，深挖其可能存在的風險，對于生產環(huán)節(jié)抽樣的品種（包括進口分包裝藥品），抽樣單位還需要求生產企業(yè)提供被抽藥品的質量標準（含無菌及微生物驗證資料）、生產工藝等相關資料。
所抽取樣品應按說明書規(guī)定的儲藏條件進行封裝后進行傳遞，以防傳遞過程中樣品受到外界環(huán)境的影響而發(fā)生質量變化，影響檢驗結果。此外，樣品應通過規(guī)定的封簽和容器進行封裝并簽字蓋章，樣品封簽應完全覆蓋樣品容器（如抽樣袋）開口，在傳遞過程中發(fā)揮防拆封防調換樣品的作用，既保護樣品在傳遞過程中的安全性，又維護抽樣工作的公正性。
三、抽樣中的常見問題
國家藥品抽檢是面向全國各地區(qū)的生產、經營和使用環(huán)節(jié)的抽檢，層級高、規(guī)模大、覆蓋面廣和代表性強。因此，本文以2016-2021年共6年的國家藥品抽檢抽樣工作中出現的問題為樣本，對抽樣中的常見問題進行分析。
3.1 抽樣常見問題的整體情況
國家藥品抽檢根據上述法律法規(guī)制定抽檢計劃和實施方案，供各參與單位在工作中遵照執(zhí)行。抽樣中的常見問題主要表現在不符合上述要求且無法彌補，致使承檢機構無法開展檢驗。經統計，2016-2021年國家藥品抽檢中共抽取119148批次樣品，其中117496批次符合承檢機構的檢驗要求，占98.61%；1652批次樣品不符合檢驗要求，占119148批次的1.39%。這可以說明國家藥品抽檢的抽樣工作整體上處于較高的質量水平，能夠保障國家藥品抽檢工作的順利開展。但抽樣工作中也存在一定的問題，需要引起有關單位的重視。通過對1652批次樣品進行分析發(fā)現，不符合檢驗要求的原因主要包括品種錯誤等8種情況，詳見表1。
3.2 抽樣常見問題的具體情況
3.2.1 品種錯誤
抽樣單位所抽的藥品并非國家藥品抽檢計劃和方案中規(guī)定的相關承檢機構的承檢品種，包括主成分錯誤和劑型錯誤等情況，共621批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的37.59%，成為抽樣中最為常見問題。例如，應抽樣品為“菊花”，錯抽為“白菊花”；應抽樣品為“醋酸氟輕松冰片乳膏”，錯抽為“醋酸氟輕松乳膏”；應抽樣品為“藿香正氣丸”，錯抽為“藿香正氣滴丸”；應抽樣品為“黃楊寧片”，錯抽為“黃楊寧分散片”；應抽樣品為“核黃素磷酸鈉注射液”，錯抽為“注射用核黃素磷酸鈉”等。
3.2.2 抽樣環(huán)節(jié)錯誤
抽樣單位所抽樣品的來源并非國家藥品抽檢計劃和方案中規(guī)定的抽樣環(huán)節(jié)，共238批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的14.41%。例如，為評價藥品生產企業(yè)所使用的包材輔料的質量狀況，國家藥品抽檢的包材輔料專項一般規(guī)定只從藥品生產企業(yè)抽取包材輔料，個別抽樣單位卻誤從包材輔料的生產企業(yè)抽樣；為評價進口化學藥品的質量狀況，國家藥品抽檢的進口藥品專項一般規(guī)定只抽特定品種的進口藥品，個別抽樣卻誤抽相關品種的國產藥品。
3.2.3 樣品保護不當
個別抽樣單位未按規(guī)定進行封裝，致使樣品在傳遞至承檢機構的過程中出現污染、破損等情況，以及樣品封簽不能完全覆蓋樣品容器（如抽樣袋）開口，致使樣品可隨意取出的情況，共225批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的13.62%。例如，“雙歧桿菌三聯活菌”等陰涼保存的藥品儲運過程不符合冷鏈運輸要求；“復方桔梗麻黃堿糖漿”等玻璃包材的樣品在儲運過程中未加防撞擊裝置致使破損嚴重；“伊曲康唑膠囊”在儲運過程中未采取防潮措施致使藥品包裝內有水滴；“咳特靈膠囊”的樣品封簽未完全覆蓋容器（如抽樣袋）開口，通過開口兩端可在不破壞封簽的情況下輕易取出樣品。
3.2.4 樣品重復
抽樣單位從同一省份（自治區(qū)、直轄市）抽取的2份或多份樣品的品種、劑型、規(guī)格、生產企業(yè)及批號等信息完全一致，即樣品重復，共188批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的11.38%。
3.2.5 抽樣量不足
抽樣單位所抽的樣品數量并非國家藥品抽檢計劃和方案中規(guī)定的數量，無法滿足國家藥品抽檢的全項目檢驗要求，共140批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的8.47%。例如，“鹿瓜多肽”應抽280支，實際只有200支；“補腎強身片”應抽9盒，實際只有6盒；“氧氟沙星滴眼液”應抽100盒，實際只有20盒，遠低于檢驗所需的抽樣量。
3.2.6 資料信息有誤
抽樣單位在抽樣時錄入的藥品信息、填寫的《抽樣記錄及憑證》或要求被抽樣單位提供的相關資料不足或存在錯誤，影響樣品的追溯和抽樣的規(guī)范性和合法性，共130批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的7.87%。例如，樣品批號應為“5A171207”，錯錄為“SA171207”；標示生產企業(yè)包括委托方和受托方，只錄入委托方，缺少受托方；抽樣單位為“某西部醫(yī)院”，錯錄為“某省西部醫(yī)院”；所抽樣品隨附的《抽樣記錄及憑證》等相關資料缺失或者缺少蓋章簽字等。
3.2.7 混批
抽樣單位所抽的同一份樣品中含至少2個批號的藥品，并且各個批號的樣品量均達不到國家藥品抽檢的全項目檢驗要求，共65批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的3.93%。例如，“感冒止咳顆粒”共340袋，其中160袋的批號與另外180袋不同；“磷酸奧司他韋顆粒”共27盒，其中13盒的批號與另外14盒不同。
3.2.8 剩余有效期不足
抽樣單位所抽樣品已臨近有效期，距離有效期滿不足3個月，無法保證在有效期內完成檢驗、復驗等后續(xù)監(jiān)管措施，共45批次出現上述情況，占不符合檢驗要求總批次的2.72%。按《藥品質量抽查檢驗管理辦法》的規(guī)定，樣品超過有效期或在有效期內不能完成復驗的不予受理復驗申請[11]，無法保障所抽樣品不合格時藥品生產企業(yè)和經營使用單位的合法權益。因此，如本文第2章所述，該類藥品不予抽檢，可通過現場檢查進行風險防控。
四、抽樣問題的危害分析
4.1 浪費資源
抽樣人員所抽樣品因不符合檢驗要求至少會產生以下幾方面的資源浪費：（1）抽樣的人力物力。抽樣需要至少2名人員深入一線開展工作，若所抽樣品不符合檢驗要求，則該批次樣品所耗費的人力物力因不能發(fā)揮價值而產生浪費；（2）樣品傳遞的費用。由于分散抽樣集中檢驗，所抽樣品需通過具有資質的快遞等方式傳遞至承檢機構，不符合檢驗要求的樣品也需由承檢機構根據《藥品質量抽查檢驗管理辦法》第二十四條的要求退返抽樣單位[2]，這2個過程均會產生費用而產生浪費；（3）樣品本身。不符合檢驗要求的樣品，尤其是因保護不當造成破損或污染的樣品，既無法開展檢驗也無法繼續(xù)發(fā)揮藥品應有的價值，只能銷毀處理，這也是一種浪費。
4.2 不利于全面評價藥品質量
藥品抽檢的目的是對抽檢品種進行質量評價，進而打擊假冒偽劣藥品，深挖潛在質量安全風險[14]。所抽樣品不符合檢驗要求，首先從客觀上減少了樣本量，縮小了樣品的生產企業(yè)、經營和使用單位的覆蓋范圍，不利于承檢機構在基于檢驗和探索性研究的質量分析中進行全面評價，尤其一些市場占有率比較低的品種。另一方面，對于不符合檢驗要求的樣品而言，其可能存在的質量風險也會因無法進行檢驗而不能被發(fā)現，影響藥品監(jiān)管成效。
五、抽樣問題的原因分析
5.1 抽樣人員工作責任意識有待進一步加強
通過本文第3章的分析可以發(fā)現，除了限于抽樣人員的藥學專業(yè)知識技能導致的問題外，大部分問題產生的原因在于抽樣人員態(tài)度不夠認真嚴謹，以犧牲質量為代價片面追求工作量，在抽樣時未按照藥品抽檢計劃和方案的要求對樣品標識信息、現存量及相關資料等進行有效的核對確認，在抽檢信息系統和樣品封簽中錯錄信息。因此，產生所抽樣品重復、抽樣量不足、資料信息有誤、混批、剩余有效期不足等問題。
5.2 抽樣人員知識技能亟待進一步提高
藥品抽樣是一項專業(yè)性強的工作，需要一定的藥學專業(yè)背景和技能。抽樣需要深入藥品生產企業(yè)或經營使用單位一線開展工作，主要由基層藥品監(jiān)管人員執(zhí)行。隨著機構改革的深入，基層藥品監(jiān)管人員流動性較大，以致參與藥品抽樣的人員在專業(yè)知識技能等方面存在一定不足[15]，對抽樣相關的法規(guī)以及藥品品種的界定、樣品儲運條件等把握不到位。另一方面，基層人員又往往既從事藥品監(jiān)管，又從事醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)管等事務，工作繁忙，沒有更多的時間和精力認真學習藥品抽樣的有關政策法規(guī)和要求。因此，這就容易造成所抽樣品不符合檢驗要求的問題。
六、建議
6.1 加強教育培訓
針對抽樣人員在抽樣相關知識技能等方面存在的不足導致抽樣不符合檢驗要求的情況，建議抽樣單位細化抽樣標準操作規(guī)程（Standard OperatingProcedure，SOP），加強教育培訓，尤其是對一線抽樣人員和新任抽樣人員，可組織具有豐富抽樣經驗和熟悉抽樣法規(guī)政策規(guī)范的專家進行集中培訓和現場教學，從理論和實操等方面加強對抽樣人員的指導和訓練。抽樣人員也要加強學習，端正態(tài)度，認真領會藥品抽檢計劃和實施方案中的抽樣要求，嚴格執(zhí)行SOP，對于把握不準的問題應及時聯系承檢機構進行咨詢，確保所抽樣品符合檢驗要求。
6.2 完善考核機制
目前，藥監(jiān)部門對抽樣單位的主要考核指標是抽樣量。例如，國家藥品抽檢中根據各地不同的醫(yī)藥產業(yè)結構布局和發(fā)展水平對抽樣單位設定不同的抽樣量任務，抽樣工作結束后按抽樣任務完成情況對抽樣單位進行考核，這樣可以充分調動抽樣單位工作積極性。然而，這也不可避免地出現個別抽樣單位片面追求抽樣量而忽視抽樣質量的情況。因此，建議藥品抽檢對抽樣單位的考核在現有機制基礎上增加抽樣質量的指標，以此促進抽樣人員不斷提高抽樣工作質量。
6.3 慎重拒收樣品
《藥品質量抽查檢驗管理辦法》第二十四條規(guī)定了承檢機構拒收樣品的10種情況，如樣品外觀發(fā)生破損、污染等，對于拒收的樣品，承檢機構應向抽樣單位說明理由[11]。這一規(guī)定為承檢機構提供了拒收樣品的法規(guī)依據，保障了機構拒收樣品的合理性。然而，不符合檢驗要求的樣品涉及多種情況，建議藥監(jiān)部門和承檢機構應本著能檢盡檢的原則，具體問題具體分析處理。例如，抽樣量不足和混批的樣品，可參考美國食品藥品管理局（Foodand Drug Administration，FDA）組織開展的藥品抽檢，根據藥品已知或可能的安全性、有效性和質量相關的風險點，針對性確定檢驗項目進行部分檢驗[16]，或者作為探索性研究用樣品。資料信息有誤的樣品，承檢機構可聯系抽樣單位進行補充或更正，抽樣單位應予以全力配合，符合檢驗要求后進行檢驗。
6.4 細化樣品拒收的原因
對于確需拒收的樣品，承檢機構應詳細記錄拒收的具體原因。日常工作中，個別承檢機構存在拒收樣品記錄不完整等問題，例如，拒收原因只是高度概括的品種錯誤、混批、剩余有效期不足等文字，未說明具體情況，不利于樣品管理以及必要時的樣品追溯。因此，建議承檢機構細化樣品拒收記錄，詳細說明樣品拒收的情況、違反的具體要求，并由雙人簽字確認。例如，對于品種錯誤應拒收的樣品，應記錄收到的樣品實際的品種類型、劑型和規(guī)格，而應抽品種類型、劑型和規(guī)格，不符合《藥品質量抽查檢驗管理辦法》等法規(guī)的哪項具體條款。同時，建議藥品監(jiān)督管理部門加強對承檢機構拒收樣品的監(jiān)督檢查，確保樣品拒收合法合規(guī)可追溯。
6.5 探索建立拒收樣品再利用機制
《藥品質量抽查檢驗管理辦法》第二十四條規(guī)定“符合拒收條件的樣品由承檢機構退返抽樣單位[11]。”針對這一規(guī)定，本文有如下思考：（1）抽樣和樣品傳遞過程離開了被抽樣單位的儲存條件和管理范圍，因此，不符合檢驗要求而由承檢機構退返抽樣單位的樣品不宜由抽樣單位繼續(xù)退返被抽樣單位，不宜繼續(xù)銷售或使用，以免出現問題帶來不必要的糾紛；（2）根據《藥品管理法》的規(guī)定，藥品抽檢購買樣品。對于不符合檢驗要求的樣品，為保障藥品生產企業(yè)或經營使用單位的合法權益，應由抽樣單位向被抽樣單位支付購樣費用予以購買，也無必要將樣品退返被抽樣單位；（3）不符合檢驗要求的樣品退返抽樣單位需支付一定的樣品傳遞費用；（4）不符合檢驗要求的樣品因無法開展檢驗而不利于全面評價藥品質量，但是承檢機構可根據自身條件開展探索性研究。對于探索性研究發(fā)現的藥品質量風險，承檢機構可根據有關規(guī)定報告藥監(jiān)部門，進而采取相應的風險控制措施，有利于保護公眾用藥安全有效[2]。
綜上所述，不符合檢驗要求的樣品不宜退返被抽樣單位，承檢機構退返抽樣單位又需支付費用，而抽樣單位收到退返樣品也無他用，但承檢機構卻可以開展探索性研究。因此，本著節(jié)約樣品資源的原則，建議藥監(jiān)部門組織承檢機構探索建立拒收樣品再利用機制，對于不符合檢驗要求的樣品由承檢機構建立相應的SOP，以非檢驗樣品的形式收樣，作為探索性研究使用，發(fā)現風險及時報告。
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