摘 要 / Abstract
計算機(jī)建模與仿真在提升藥物研發(fā)效能、創(chuàng)新監(jiān)管科學(xué)發(fā)展中具有重要意義。本文首先從戰(zhàn)略視角分析了計算機(jī)建模與仿真在全球主要國家和地區(qū)的監(jiān)管科學(xué)發(fā)展中的戰(zhàn)略地位，剖析了其在藥物研發(fā)與監(jiān)管科學(xué)發(fā)展中的戰(zhàn)略意義。其次，本文以“科學(xué)界針對各種應(yīng)用場景開發(fā)有價值的建模仿真科學(xué)工具，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將有價值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)變?yōu)橛袃r值的監(jiān)管科學(xué)工具，并形成更多數(shù)字化證據(jù)的運(yùn)行機(jī)制”為牽引，對近期全球的創(chuàng)新探索進(jìn)行了分類總結(jié)。最后，為了推動我國計算機(jī)建模與仿真在監(jiān)管科學(xué)、醫(yī)藥研發(fā)中深化應(yīng)用，提出了面向未來的行動建議，即加快彌合跨學(xué)科思維方式差異，打造虛擬臨床試驗樣板，建立中國的應(yīng)用場景清單，促進(jìn)有價值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)變?yōu)橛袃r值的監(jiān)管科學(xué)工具。
Computer modeling and simulation is of great significance in improving the efficiency of drug research and development and fostering innovation in regulatory science. This paper first analyzes the strategic position of computer modeling and simulation in the development of regulatory science across major countries and regions globally from a strategic perspective, shedding light on the strategic significance in drug research and development and regulatory science. Secondly, the paper classifies and summarizes recent global innovative explorations using computer modeling and simulation. The classification and summary are based on the concept of "the scientific community developing valuable modeling and simulation tools for various application scenarios, while regulatory agencies turn those tools into valuable regulatory scientific resources, thus establishing an operational mechanism for digital evidence". Finally, in order to promote the wider application of computer modeling and simulation in China and guide the rapid development of pharmaceutical research and development, this paper puts forward future-oriented action suggestions. These include expediting the bridging of interdisciplinary thinking gaps, building a prototype of virtual clinical trials, establishing a list of demand scenarios specific to China, and facilitating the transformation of valuable scientific tools into valuable regulatory scientific resources.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
監(jiān)管科學(xué) ；計算機(jī)建模與仿真 ；虛擬臨床試驗
regulatory science; computer modeling and simulation; virtual clinical trial
以計算機(jī)建模與仿真引導(dǎo)醫(yī)藥研發(fā)已經(jīng)是一種全球共識的戰(zhàn)略選擇。計算機(jī)建模與仿真能夠通過提供不同于實驗和理論提供的觀點，通過精確的數(shù)字化模型生成的數(shù)字化證據(jù)來解鎖生物系統(tǒng)，服務(wù)于醫(yī)藥研發(fā)。人工智能已經(jīng)是新一輪產(chǎn)業(yè)變革的核心驅(qū)動力。各國都在探索以人工智能技術(shù)為核心的計算機(jī)建模與仿真的新路線。以人工智能為代表的新一代信息技術(shù)與生命科學(xué)深入融合的趨勢越來越明顯，為復(fù)雜疾病的治療和精準(zhǔn)模型的開發(fā)帶來了新的希望。其生成的數(shù)字化仿真模型在預(yù)測安全性、優(yōu)化臨床試驗設(shè)計等各方面都展示出了潛力與價值。
如何將計算機(jī)建模與仿真技術(shù)轉(zhuǎn)化為有價值的監(jiān)管科學(xué)工具、藥物研發(fā)工具，需要清晰的戰(zhàn)略布局，需要在最佳實踐基礎(chǔ)上探索出切實可行的評估機(jī)制、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管科學(xué)的創(chuàng)新發(fā)展是一項全球性議題。監(jiān)管機(jī)構(gòu)間相互分享經(jīng)驗和最佳實踐非常重要。為此，本文總結(jié)分析了全球范圍內(nèi)主要國家和地區(qū)的計算機(jī)建模與仿真技術(shù)在監(jiān)管科學(xué)發(fā)展中的戰(zhàn)略地位、運(yùn)行機(jī)制、最佳實踐，并在此基礎(chǔ)上提出了我國監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新發(fā)展的幾點思考。
1、戰(zhàn)略選擇
1.1 以計算機(jī)建模與仿真引導(dǎo)醫(yī)藥研發(fā)已經(jīng)是一種全球共識的戰(zhàn)略選擇
近幾十年各國不斷努力將計算機(jī)建模與仿真納入藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、設(shè)計和優(yōu)化過程中。歐盟、美國、中國的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受并鼓勵在監(jiān)管過程中使用計算機(jī)建模與仿真。計算機(jī)建模的方法已被證明可以減少藥物成本和時間，也可以促進(jìn)新藥的開發(fā)過程。藥物計量學(xué)模型，如群體藥代動力學(xué)（PK）、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）和生理藥代動力學(xué)（PBPK），越來越多地被制藥公司使用，并被監(jiān)管部門批準(zhǔn)在藥品審批申請條件中替代臨床試驗[1]。
近十年來，計算機(jī)建模與仿真的戰(zhàn)略地位顯著提升。計算機(jī)方法有潛力在科學(xué)和醫(yī)療創(chuàng)新中創(chuàng)造一場革命。在監(jiān)管評估中逐步采用計算技術(shù)是邁向制藥業(yè)成功的新技術(shù)革命時代[1]。具體來說，可以從各國的戰(zhàn)略規(guī)劃中找到證據(jù)。
2015年，歐盟發(fā)布“阿維森納路線圖”作為利用計算機(jī)模擬支撐生物醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的頂層計劃。在歐盟委員會資助下，讓來自35個國家的525名專家參與了為期18個月的協(xié)商一致進(jìn)程，以制定這一研究和技術(shù)發(fā)展路線圖（圖1）[2]。此后，以“阿維森納路線圖”項目為基礎(chǔ)建立了阿維森納聯(lián)盟，不斷吸納這一領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)成為聯(lián)盟會員，并持續(xù)推進(jìn)歐盟醫(yī)藥政策變革。2020年，歐盟藥品局總部（HMA）和歐洲藥品管理局（EMA）管理委員會發(fā)布了《到2025年的歐盟藥品機(jī)構(gòu)聯(lián)合戰(zhàn)略》（European Medicines Agencies Network Strategy to 2025）將“數(shù)據(jù)分析、數(shù)字工具和數(shù)字化轉(zhuǎn)型”列為6個戰(zhàn)略優(yōu)先領(lǐng)域之一[3]。
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2011年的戰(zhàn)略計劃“推進(jìn)FDA監(jiān)管科學(xué)”列出了開發(fā)和應(yīng)用產(chǎn)品生命周期、風(fēng)險評估和其他監(jiān)管科學(xué)用途的仿真模型作為目標(biāo)。2016年，美國國會敦促FDA與設(shè)備和藥物研發(fā)主辦方合作，在適當(dāng)?shù)那闆r下探索更多地使用電子計算機(jī)臨床試驗來推進(jìn)新設(shè)備和藥物治療應(yīng)用[4]。此后，F(xiàn)DA每年都將“模擬與仿真”作為年度計劃的優(yōu)先事項，持續(xù)投入資源將計算模型從一種有價值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N有價值的醫(yī)療器械監(jiān)管工具[5]。
2022年1月，工業(yè)和信息化部、國家發(fā)展改革委等九部門聯(lián)合發(fā)布了《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，提出“以新一代信息技術(shù)賦能醫(yī)藥研發(fā)。探索人工智能、云計算、大數(shù)據(jù)等技術(shù)在研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，通過對生物學(xué)數(shù)據(jù)挖掘分析、模擬計算，提升新靶點和新藥物的發(fā)現(xiàn)效率”[6]。
重大的戰(zhàn)略規(guī)劃往往伴隨著組織架構(gòu)的調(diào)整。歐美地區(qū)都開始系統(tǒng)性調(diào)整藥品監(jiān)管組織架構(gòu)，發(fā)展監(jiān)管科學(xué)工具。
美國：2016年，F(xiàn)DA首席科學(xué)家辦公室批準(zhǔn)成立建模與仿真工作組（ModSimWG），其主要目標(biāo)是支持建模與仿真（M&S）在監(jiān)管審查過程中的實施。建模與仿真工作組由近200名FDA科學(xué)家組成，匯集了整個機(jī)構(gòu)的M&S科學(xué)家。領(lǐng)導(dǎo)層由來自FDA下屬中心[包括所有6個產(chǎn)品中心和國家毒理學(xué)研究中心（NCTR）]的2名代表和來自監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）的1名代表組成[5]。
歐洲：2013年EMA在人用藥品委員會（CHMP）下成立了建模與仿真工作組（MSWG），設(shè)置了提高整個歐洲國家當(dāng)局對建模和模擬方法的認(rèn)識和水平等一系列目標(biāo)。在2018年左右又進(jìn)行了架構(gòu)調(diào)整，EMA成立方法學(xué)工作組（MWP），整合生物統(tǒng)計學(xué)工作組（BSWP）、建模與仿真工作組、藥物基因組學(xué)工作組（PGWP）和藥代動力學(xué)工作組（PKWP）等工作內(nèi)容[7]。
1.2 為什么計算機(jī)建模與仿真技術(shù)是醫(yī)藥研發(fā)的重要戰(zhàn)略選擇
計算機(jī)建模與仿真技術(shù)成為重要的戰(zhàn)略選擇，原因來自于醫(yī)藥研發(fā)者、審評者和研究者多方面需求。概括來說，醫(yī)藥研發(fā)者需要解決因療效不足導(dǎo)致臨床試驗失敗的新研發(fā)決策工具。審評者需要能加強(qiáng)腫瘤機(jī)制性認(rèn)識的新監(jiān)管科學(xué)工具。研究者提出了越是復(fù)雜疾病，越需要數(shù)字化建模手段的需求。
第一，臨床試驗失敗率高的問題亟需方法創(chuàng)新。“阿維森納路線圖”中明確提出，生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的開發(fā)與評估仍主要基于實驗而非計算機(jī)模擬方法。需要在體外、動物身上，然后在臨床試驗期間對患者進(jìn)行長期而復(fù)雜的實驗，這將開發(fā)成本推到了不可持續(xù)的水平，扼殺了創(chuàng)新，并將醫(yī)療保健的成本推到前所未有的水平[2]。
第二，以臨床價值為導(dǎo)向的藥品審評工作亟需方法創(chuàng)新。機(jī)制決定臨床結(jié)果。以高失敗率的抗腫瘤藥物研發(fā)為例，腫瘤發(fā)展機(jī)制、治療目標(biāo)以及腫瘤微環(huán)境復(fù)雜性的探索對臨床成功具有重要意義。新藥開發(fā)始終要以患者需求為導(dǎo)向，需要加強(qiáng)對腫瘤疾病學(xué)的全面認(rèn)識，在患者選擇中要考量精準(zhǔn)人群分型，要通過應(yīng)用科學(xué)工具助力新藥研發(fā)等[8]。
第三，疾病的研究和治療取得新的突破亟需方法創(chuàng)新。人類疾病模型仍然是以模式動物為基礎(chǔ)。但是，動物疾病模型的發(fā)病過程、病理機(jī)制、發(fā)病狀態(tài)和愈后康復(fù)等與真實的人體環(huán)境存在較大差異。對人的整體生命活動規(guī)律的認(rèn)知還停留在局部或碎片化階段，一些新發(fā)現(xiàn)仍是在“盲人摸象”。這導(dǎo)致醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)Υ蠖鄶?shù)疾病的研究和治療并沒有革命性的突破。全面系統(tǒng)刻畫人類數(shù)字生命和全息人體，研制更逼近人類疾病真實世界的數(shù)字化人體疾病模型，是生命科學(xué)領(lǐng)域的世界前沿[9]。
美國癌癥協(xié)會曾調(diào)研了90多位頂尖癌癥專家，描繪了腫瘤未來十年研究的藍(lán)圖，提出了近百項行動建議。其中一個重要觀點是，越是復(fù)雜疾病，越需要數(shù)字化建模手段。檢查腫瘤進(jìn)化、預(yù)測治療耐藥性的計算方法和數(shù)學(xué)建模已經(jīng)成為推進(jìn)研究和臨床影響的有力方法[10]。
在圍繞動物實驗的倫理問題日益增加的推動下，對可用于減少、改進(jìn)和替代動物實驗的非動物方法、體外或計算機(jī)技術(shù)的興趣日益增加。此外，動物實驗在預(yù)測臨床結(jié)果的能力方面正在被嚴(yán)格修訂[11]。
1.3 評價數(shù)字化證據(jù)是監(jiān)管科學(xué)研究計算機(jī)建模與仿真技術(shù)的重要議題
計算機(jī)建模與仿真技術(shù)對監(jiān)管科學(xué)到底意味著什么？簡而言之就是計算機(jī)模型生成的數(shù)字化證據(jù)，可以作為監(jiān)管證據(jù)，來減少、改善、替代傳統(tǒng)上通過體外、動物或人體試驗生成的證據(jù)（表1）[12]。監(jiān)管科學(xué)需要形成評價數(shù)字化證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)體系，從而使技術(shù)驅(qū)動的可持續(xù)和安全的制藥業(yè)成為可能。
2、戰(zhàn)略實踐
計算機(jī)建模與仿真的監(jiān)管工具發(fā)展，正在走一條轉(zhuǎn)化路徑：科學(xué)界針對各種應(yīng)用場景（Context of Use，COU）開發(fā)更多有價值的科學(xué)工具，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將有價值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)變?yōu)橛袃r值的監(jiān)管科學(xué)工具，并進(jìn)而形成開發(fā)更多數(shù)字化證據(jù)的運(yùn)行機(jī)制[13]。該運(yùn)行機(jī)制形成了一個定義監(jiān)管科學(xué)差距，開發(fā)新方法，積累新經(jīng)驗與新知識，驗收數(shù)字化證據(jù)，進(jìn)而形成規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、指南的路徑推進(jìn)計算機(jī)建模與仿真技術(shù)在監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用落地（圖2）[14]。
2.1 近期具有突破性的科學(xué)工具向監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化的國外實踐
2.1.1 科學(xué)工具完成了向監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化的案例
2022年9月，一家人工智能公司Unlearn獲得了EMA認(rèn)可意見。EMA認(rèn)可該公司的人工智能模型可以提高隨機(jī)對照臨床試驗的速度和效率。Unlearn的TwinRCT解決方案現(xiàn)在將控制臂尺寸減少了35%左右，允許更多的試驗對象接受實驗治療。該公司還在積極推進(jìn)與FDA的溝通，希望獲得類似審核認(rèn)可[15]①。
2.1.2 正在由科學(xué)工具向監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化的案例
以下3個模型工具均來自歐盟地區(qū)，均尚未獲得正式監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，但開發(fā)商正處于與監(jiān)管機(jī)構(gòu)互動的不同階段。涉及的計算機(jī)建模與仿真技術(shù)的企業(yè)有：InSilicoTrials Technologies，Novadiscovery，GIGA In silico Medicine。
（1）通用免疫系統(tǒng)模擬器（UISS）。該工具是在肺結(jié)核治療性疫苗劑量選擇方面提供數(shù)字化證據(jù)，用于為臨床試驗補(bǔ)充額外的證據(jù)。UISS是一個基于生理學(xué)和代理人的人類免疫系統(tǒng)模型。UISS‐TB包括肺結(jié)核感染的疾病模型組件、治療（待測試的治療性疫苗）效果組件，并在代表目標(biāo)人群的虛擬人群中運(yùn)行。該模型的目的是為確認(rèn)性試驗選擇劑量，顯著減少Ⅱ期劑量反應(yīng)試驗中的人體試驗[16]。
（2）藥物心臟毒性測試的虛擬分析模型。該工具是在預(yù)測藥物的心臟毒性方面提供數(shù)字化證據(jù)，用于取代臨床試驗中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。Virtual Assay是一種基于人體的心臟電生理建模和仿真工具，關(guān)注即使在hERG檢測陽性和多通道效應(yīng)的情況下，該藥物是否會導(dǎo)致人群中發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速風(fēng)險的科學(xué)問題[16]。
（3）心肌生理學(xué)模型。該工具是用來模擬預(yù)測Ⅱ期臨床試驗中該藥物的目標(biāo)人群特征，為優(yōu)化Ⅲ期臨床試驗設(shè)計提供數(shù)字化證據(jù)，用于為臨床試驗補(bǔ)充額外的證據(jù)。該模型是一個基于定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）模型，用于識別藥物響應(yīng)人群的生物標(biāo)志物，輔助Ⅲ期臨床試驗設(shè)計中用于預(yù)測藥物的臨床效益[16]。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)還在不斷地對新模型工具進(jìn)行溝通審核當(dāng)中，未來將有更多的模型可能被獲批。
2.2 發(fā)展能夠預(yù)測患者個體對疾病進(jìn)展或者治療反應(yīng)的特異性模型是一項重要議題
醫(yī)藥研發(fā)的成本75%集中在動物和人體臨床試驗階段，臨床試驗階段更是“死亡之谷”。很多臨床前表現(xiàn)良好的藥物，在臨床Ⅱ期或Ⅲ期折戟。發(fā)展能夠預(yù)測患者個體對疾病進(jìn)展或者治療反應(yīng)的特異性模型是一項重要議題。2005年，歐盟在計算機(jī)模擬與仿真的戰(zhàn)略路徑上規(guī)劃的“阿維森納路線圖”的一個重要議題就是重視臨床轉(zhuǎn)化，特別是圍繞患者特異性模型來進(jìn)行預(yù)測，提供臨床決策。通過探索虛擬患者、虛擬臨床試驗來有效補(bǔ)充臨床試驗，實現(xiàn)減少入組患者的數(shù)量，探索受試者間的差異如何影響治療反應(yīng)，提高統(tǒng)計的顯著性，并給出建議的臨床決策。
本文選取了部分正在研究中的科學(xué)工具案例逐一呈現(xiàn)。雖然這些工具目前還沒有轉(zhuǎn)化為監(jiān)管科學(xué)工具，但是發(fā)展出高質(zhì)量的監(jiān)管科學(xué)工具的必由之路是由學(xué)界、工業(yè)界一起探索科學(xué)工具的創(chuàng)新。目前，在擴(kuò)大患者入組標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)測藥物臨床反應(yīng)這些應(yīng)用場景上，已經(jīng)發(fā)展出了新的一部分?jǐn)?shù)字化模型，特別是使用了人工智能方法，并取得了一定的研究結(jié)果。機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能相對于傳統(tǒng)的基于統(tǒng)計計算的算法工具的優(yōu)勢在于，更具備潛能發(fā)現(xiàn)未被發(fā)現(xiàn)的潛在生物機(jī)制[17-18]。
第一，利用人工智能工具擴(kuò)大臨床試驗入組標(biāo)準(zhǔn)。斯坦福大學(xué)、基因泰克開發(fā)了一個開源的人工智能工具Trial Pathfinder，使用真實世界數(shù)據(jù)模擬已完成的非小細(xì)胞肺癌試驗，用于證明一些常見的入組標(biāo)準(zhǔn)，例如實驗室檢查指標(biāo)，幾乎不會影響臨床試驗的風(fēng)險比率。這意味著，有很多不符合最初試驗標(biāo)準(zhǔn)的人，也有可能從該治療方法中獲益。這為拓寬臨床試驗入組資格標(biāo)準(zhǔn)以解決特定患者群體在臨床試驗中代表不足的問題提供了新的思路[19]。
第二，利用QSP模型生成虛擬患者模擬抗腫瘤免疫治療藥物效果的虛擬臨床試驗研究。美國約翰霍普金斯大學(xué)一項由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的研究項目，利用QSP模型生成黑色素瘤虛擬患者，對已開展的抗PD-1臨床試驗、抗CTLA-4臨床試驗、抗CTLA-4與PD-1聯(lián)合治療臨床試驗方案開展虛擬臨床試驗，捕捉在臨床中觀察到的各種各樣的腫瘤動力學(xué)，預(yù)測CTLA-4、PD-1和PD-L1的各種組合的中位反應(yīng)。虛擬模擬結(jié)果顯示出與真實臨床試驗數(shù)據(jù)的良好相關(guān)性。研究希望通過定義不同生理參數(shù)的患者組合區(qū)分對不同類型療法應(yīng)答的虛擬患者，從而為未來優(yōu)化給藥方案、有效劑量選擇提供助力[20]。
第三，多動癥的頭對頭虛擬臨床試驗。來自西班牙的研究人員使用了一種整合了人工智能、系統(tǒng)生物學(xué)、藥理學(xué)等知識開發(fā)的TPMS方法，以藥物和病理學(xué)的分子表征，建立了注意缺陷多動障礙（ADHD）成人患者和兒童/青少年患者的虛擬患者群，通過建立PBPK和QSP模型模擬兩個群體使用甲磺酸（Lisdexamfetamine）和哌甲酯（Methylphenidate）藥物的治療效果，最終使用人工智能進(jìn)行數(shù)據(jù)分析識別兩種藥物之間的機(jī)制差異、患者隊列差異、患者間和患者內(nèi)的反應(yīng)變異性。該項目驗證了計算機(jī)技術(shù)可以促進(jìn)對疾病的病理生理學(xué)和可用療法的分子作用機(jī)制的理解。從科學(xué)證據(jù)的角度來看，研究人員認(rèn)為可用上述模型生成的電子證據(jù)來補(bǔ)充薈萃分析。計算機(jī)建模與仿真技術(shù)有助于加深對疾病的病理生理學(xué)和可用療法的分子作用機(jī)制的理解。該項目由武田制藥資助[21]。
第四，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的醫(yī)學(xué)部、生物工程系、計算機(jī)科學(xué)系聯(lián)合開發(fā)了一種名為DrugCell的人類癌細(xì)胞深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行藥物反應(yīng)預(yù)測。DrugCell根據(jù)1235種腫瘤細(xì)胞系對684種藥物的反應(yīng)進(jìn)行了訓(xùn)練。該模型生成了體外層面的計算模擬結(jié)果。研究人員利用臨床試驗數(shù)據(jù)，利用221名雌激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者對stom和CDK4/6抑制劑的反應(yīng)預(yù)測做了概念驗證，證明可以利用來自體外數(shù)據(jù)訓(xùn)練的深度學(xué)習(xí)模型預(yù)測真實世界患者的藥物反應(yīng)[22]。
第五，虛擬患者引擎研發(fā)項目。賽諾菲與德國某大學(xué)利用賽諾菲專有的疾病數(shù)據(jù)集（體外、體內(nèi)臨床前數(shù)據(jù)集+臨床數(shù)據(jù)集），開發(fā)體外、離體或類器官虛擬患者模型，用于疾病相關(guān)的患者內(nèi)分型、疾病分層生物標(biāo)志物的預(yù)測以及新藥候選物與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化合物和競爭對手化合物的虛擬直接臨床療效比較[23]。
第六，利用疾病模型的電子證據(jù)推薦藥物適應(yīng)癥。輝瑞與以色列公司Cytoreason合作，利用Cytoreason的疾病模型（機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)、遺傳學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)）分析CCR6蛋白的生物學(xué)特性，基于Cytoreason的分析結(jié)果，輝瑞確定靶向CCR6蛋白的最佳方法以及受CCR6抑制劑影響最大的疾病，即炎癥性腸?。↖BD）。輝瑞的該藥物于2020年7月進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗，首個適應(yīng)癥就是IBD。
第七，在國內(nèi)，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院聯(lián)合圖靈-達(dá)爾文實驗室計算醫(yī)學(xué)團(tuán)隊開展了一項平行的前瞻性的虛擬臨床試驗研究。該研究利用計算醫(yī)學(xué)技術(shù)建立基于組學(xué)生物信息的腫瘤藥物療效預(yù)測的新方法，使受試者同時進(jìn)入真實的隨機(jī)對照試驗和虛擬臨床試驗，評估虛擬臨床試驗與真實臨床試驗結(jié)果的一致性。研究的意義在于對新技術(shù)生成的數(shù)字化證據(jù)進(jìn)行評估，驗證技術(shù)可信度，為未來設(shè)計臨床試驗、精準(zhǔn)匹配患者人群提供證據(jù)基礎(chǔ)。
2.3 科學(xué)工具向監(jiān)管科學(xué)工具的轉(zhuǎn)化機(jī)制
從上述案例中，筆者還歸納提煉了歐盟等地區(qū)在將科學(xué)工具轉(zhuǎn)化成監(jiān)管科學(xué)工具、研發(fā)決策工具中的一些內(nèi)在運(yùn)行機(jī)制。
第一，各利益方全程同步參與研究，將研究過程及時總結(jié)，以發(fā)表論文等形式做公開披露，是歐盟地區(qū)做創(chuàng)新工具轉(zhuǎn)化的一種工作機(jī)制。
第二，F(xiàn)DA、EMA認(rèn)識到，由于計算機(jī)模擬試驗是一類具有顛覆性創(chuàng)新的新方法，利用應(yīng)用場景引導(dǎo)科學(xué)工具向監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化，是一種非常有用的機(jī)制。各方可以針對具體使用場景展開監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化的討論[18]。
第三，以患者為中心是醫(yī)藥研發(fā)的第一價值理念，計算機(jī)建模與仿真需要重視臨床轉(zhuǎn)化。從實際案例中可以發(fā)現(xiàn)，探索虛擬患者、虛擬臨床試驗，從實際觀察建立對模型可用性的信心是一項非常重要的事項。
3、面向未來的行動思考
3.1 加快彌合跨學(xué)科思維方式的差異
利用好計算機(jī)模擬技術(shù)，離不開醫(yī)學(xué)科學(xué)家、生物學(xué)家、藥理學(xué)家、生物化學(xué)家、生物物理學(xué)家、生理學(xué)家、計算機(jī)科學(xué)家的協(xié)同工作。跨學(xué)科研究帶來的最大挑戰(zhàn)之一是如何彌合認(rèn)識論的差異。
第一，需要找到異中求同的最大公約數(shù)。醫(yī)學(xué)科學(xué)家需要避免過于苛刻的評價思維。計算機(jī)模擬技術(shù)在體外、體內(nèi)、臨床試驗上產(chǎn)生的作用強(qiáng)度需要有遞進(jìn)過程，當(dāng)下必須要利用計算機(jī)模擬技術(shù)產(chǎn)出大量、多樣化的證據(jù)，來建立進(jìn)行藥物研發(fā)關(guān)鍵決策的信心。對計算機(jī)模擬技術(shù)的預(yù)測準(zhǔn)確性提出過于苛刻的要求，例如不能產(chǎn)生有偏差的預(yù)測結(jié)果，必須百分百預(yù)測正確才能算合格的思維方式需要避免。有必要允許計算機(jī)模擬技術(shù)產(chǎn)出多樣化的數(shù)字化證據(jù)，來逐步建立對模型可用性的信心[2]。
第二，在溝通中形成共識，在共識中促進(jìn)轉(zhuǎn)化。成立工作組是產(chǎn)生共識的一個非常好的工具。歐盟在“阿維森納路線圖”發(fā)布后即成立了阿維森納實踐社區(qū)，歐洲地平線計劃不僅資助研究課題，還在2020年資助成立了Silico World在線聯(lián)盟社區(qū)，廣泛開展促成相關(guān)利益方形成共識的工作[2,13]。在國內(nèi)，也可以借鑒這種運(yùn)作方式，促進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)界、臨床研究機(jī)構(gòu)與新興技術(shù)之間的相互理解，降低技術(shù)向應(yīng)用實踐轉(zhuǎn)化的壁壘。
第三，盡可能發(fā)展、識別具有可解釋性的模型。更好地實現(xiàn)跨學(xué)科的融合，計算機(jī)建模與仿真不僅需要預(yù)測得準(zhǔn)，還需要提供解釋，為什么會發(fā)生這樣的事情。在2021年意大利那不勒斯舉辦的IMMUNOTHERAPY bridge會議上，腫瘤免疫學(xué)者們就提出了希望：我們要了解一種治療方法為什么有效，或者為什么無效，以此來揭示抗腫瘤免疫的復(fù)雜性。將多組學(xué)的分子數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)相整合，構(gòu)建可用的、可解釋的模型，來獲得具有生物學(xué)意義的有關(guān)藥效作用、機(jī)制洞見、潛在生物標(biāo)志物的信息[24]。從全球來看，利用人工智能方法，從數(shù)據(jù)驅(qū)動的模型中預(yù)測藥物對臨床結(jié)果的因果效應(yīng)，依然是一個難題。人工智能生成的疾病數(shù)字化模型需要具備生物學(xué)意義的可解釋性，系統(tǒng)性提升預(yù)測藥物療效與安全性的能力[25]。
3.2 打造虛擬臨床試驗樣板，探索高級別數(shù)字化證據(jù)
3.2.1 虛擬臨床試驗可以貢獻(xiàn)什么
計算機(jī)模擬技術(shù)在體外、體內(nèi)、臨床試驗上產(chǎn)生的作用強(qiáng)度逐級遞增。生成虛擬患者，開展虛擬臨床試驗，在患者藥物反應(yīng)預(yù)測、新標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、患者亞組分層上產(chǎn)出高級別的數(shù)字化證據(jù)，來實現(xiàn)有效補(bǔ)充甚至部分替代臨床試驗，是業(yè)界對計算機(jī)建模與仿真進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化、服務(wù)臨床試驗的一個重要戰(zhàn)略目標(biāo)。
虛擬臨床試驗未來可用于指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計；補(bǔ)充現(xiàn)有的臨床試驗代表性不足人群的試驗（例如罕見?。?；使用Ⅱ期臨床試驗結(jié)果預(yù)測Ⅲ期臨床試驗，以減少入組患者數(shù)量。這是減少臨床試驗持續(xù)時間、提升臨床試驗成功率、提高臨床決策質(zhì)量的有效手段[26]。
3.2.2 我們?nèi)绾涡袆?/span>
實現(xiàn)道路必然不是一帆風(fēng)順，從科學(xué)工具轉(zhuǎn)化為監(jiān)管科學(xué)工具、研發(fā)決策工具，需要各方的努力。
倡議監(jiān)管科學(xué)部門、藥廠、臨床研究機(jī)構(gòu)與技術(shù)提供方，組建跨學(xué)科項目組，合力開展證明虛擬臨床試驗可靠性的研究項目。
對于行業(yè)應(yīng)用者來說，相對于就模型談?wù)撃Ｐ停尫怯嬎銠C(jī)科學(xué)的人員弄明白建模算法背后的機(jī)制，更加關(guān)注開展廣泛的創(chuàng)新研究項目，從實際觀察建立對模型可用性的信心。
倡議藥廠選擇已有的臨床試驗（無論是成功的，還是失敗的），使用計算醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)行回顧性評估，比較計算機(jī)模擬產(chǎn)生的電子證據(jù)結(jié)果與人體內(nèi)試驗獲得的結(jié)果的一致性，建立對模型可用性、可靠性的信心。
更為創(chuàng)新的做法是，設(shè)計平行、前瞻性的虛擬臨床試驗，患者可以同時進(jìn)入真正的臨床試驗與計算機(jī)模擬的虛擬臨床試驗，根據(jù)平行臨床試驗產(chǎn)生的觀察結(jié)果進(jìn)行測試，將虛擬臨床試驗的預(yù)測結(jié)果跟真實世界的結(jié)果比對，生成高級別的電子證據(jù)，促進(jìn)監(jiān)管科學(xué)工具與研發(fā)決策工具的轉(zhuǎn)化落地。
當(dāng)我們重復(fù)多次（包含模型訓(xùn)練、優(yōu)化與驗證）并且累積了大樣本量后，生成的虛擬患者數(shù)據(jù)庫和前瞻性的電子證據(jù)，可與現(xiàn)有的專家意見、文獻(xiàn)意見，一起優(yōu)化指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計，逐步實現(xiàn)補(bǔ)充、優(yōu)化、替代臨床試驗的目標(biāo)。在實施路徑上，可以首先在藥物適應(yīng)癥探索、罕見病領(lǐng)域開展。
倡議監(jiān)管科學(xué)部門與臨床研究機(jī)構(gòu)、藥廠密切配合，選擇在研的臨床試驗啟動前瞻性的虛擬臨床試驗，從藥物對象的選擇、解決的具體科學(xué)問題、應(yīng)用場景的確定等方面創(chuàng)新試點，在具體的實例當(dāng)中進(jìn)行多方研判，試點中探索評估和認(rèn)證框架。尤其是在罕見病方面，由于可納入的患者資源稀缺，虛擬和真實患者相結(jié)合的復(fù)合型臨床試驗符合以患者為中心的價值理念。針對這一目標(biāo)，可進(jìn)行專門的研究工作。
希望技術(shù)提供方在虛擬臨床試驗項目中，不僅能夠預(yù)測臨床結(jié)果，還要揭示一個臨床試驗為什么成功，為什么不成功。通過加強(qiáng)對疾病生物學(xué)的理解，來系統(tǒng)性地提升藥物研發(fā)效能。
3.3 建立中國應(yīng)用場景清單，促進(jìn)有價值的科學(xué)工具轉(zhuǎn)變?yōu)橛袃r值的監(jiān)管科學(xué)工具
由于計算機(jī)模擬試驗是一類具有顛覆性創(chuàng)新的新方法，F(xiàn)DA、EMA也認(rèn)識到，利用應(yīng)用場景引導(dǎo)科學(xué)工具向監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化，是一種非常有用的機(jī)制。各方可以針對具體使用場景展開監(jiān)管科學(xué)工具轉(zhuǎn)化的討論。也就是在具體的應(yīng)用場景下，確認(rèn)模型產(chǎn)生的數(shù)據(jù)證據(jù)是否可以有效地支持決策，來建立使用模型的共識。
從全球藥品發(fā)展的戰(zhàn)略層面，在藥物開發(fā)中使用計算機(jī)模擬與仿真的重要地位逐步呈現(xiàn)。全球主要國家在沒有成熟的監(jiān)管指南情況下，都在基于通用評估框架的基礎(chǔ)上，利用應(yīng)用場景清單法，推動產(chǎn)出監(jiān)管科學(xué)最佳實踐。
因此，呼吁征集中國的應(yīng)用場景清單，通過清單，將先進(jìn)科學(xué)工具下沉到藥品研發(fā)的具體問題場景中，解決真實的困難，從而將虛擬臨床試驗這種顛覆性創(chuàng)新方法融入藥物研發(fā)的價值鏈中。
注：①該意見由EMA 的人用藥品委員會根據(jù)科學(xué)建議工作組（SAWP）的意見給出，認(rèn)可意見表示基于數(shù)字技術(shù)的方法，可以用于支持醫(yī)藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)。
引用本文
趙宇,張靜,張春明*,張偉*.從全球藥品監(jiān)管科學(xué)視角看計算機(jī)建模與仿真新方法的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023(7):6-15.
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