在現(xiàn)代制藥工業(yè)中，薄膜包衣通常為將一層薄的連續(xù)固體物包裹在制劑或中間體的表面。其目的包括使表面光滑、美觀、掩味；防潮、隔氧；以及調(diào)節(jié)活性成分的釋放（緩釋、控釋、腸溶等）。
薄膜包衣主要包括以下三個(gè)基本過(guò)程：a、將霧化液體噴到連續(xù)運(yùn)動(dòng)的片劑或小丸表面；b、通過(guò)熱空氣對(duì)物料表面干燥，在噴液與液體蒸發(fā)之間保持可控的平衡；c、持續(xù)包衣直至達(dá)到所需的包衣增重。
包衣最終的目的是使被包衣物滿足以下要求：a我們需要的外觀；b包衣的質(zhì)量滿足要求（包衣均勻性、包衣致密性）；c高的包衣的效率。而要達(dá)到這些要求，需要從輸入的物料屬性和工藝參數(shù)這兩方面考率。
下圖1列出了包衣過(guò)程中輸入物料屬性CMA和工藝參數(shù)CPP與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA之間的關(guān)系：
下圖2以魚(yú)骨圖的方式列出了關(guān)鍵的物料屬性及關(guān)鍵的工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。
根據(jù)圖2可知：影響產(chǎn)品外觀、質(zhì)量及包衣效率的因素有包衣處方、包衣參數(shù)。下面著重從薄膜包衣處方中所用材料類型及包衣參數(shù)設(shè)計(jì)兩方面來(lái)闡述對(duì)產(chǎn)品的影響。
▲薄膜包衣處方的影響
根據(jù)包衣材料的不同通常將薄膜包衣系統(tǒng)分為以下幾類：a有機(jī)溶劑包衣聚合物（主要用于緩釋包衣）；b水溶液包衣聚合物（主要用于速釋薄膜包衣）；c水分散體包衣聚合物（主要用于緩釋、腸溶包衣）。
在現(xiàn)代薄膜包衣應(yīng)用中，因易燃溶劑或潛在毒性溶劑的危險(xiǎn)及用有機(jī)溶劑所引起的環(huán)境問(wèn)題，水是較為優(yōu)選的常用溶劑，然而，水性包衣并不是萬(wàn)能的，經(jīng)常有有效去除，會(huì)對(duì)藥物穩(wěn)定性有潛在的問(wèn)題（這些問(wèn)題與水性系統(tǒng)有關(guān)）需要解決。用水性包衣系統(tǒng)會(huì)遇到的潛在問(wèn)題包括：a操作時(shí)間增加；b如果包衣過(guò)程中，水沒(méi)有有效去除，會(huì)對(duì)藥物穩(wěn)定性有潛在的影響；c增加了操作條件會(huì)影響藥物溶出性質(zhì)的可能性。水性包衣處方分為兩種形式：a用于速釋包衣的聚合物水溶液；b用于緩釋包衣的聚合物水溶液。當(dāng)由聚合物溶液形成包衣，其過(guò)程通常包括在不停的溶劑蒸發(fā)過(guò)程中黏性液體向黏彈固體的轉(zhuǎn)換經(jīng)過(guò)以下系列過(guò)程；a鋪展在包衣物表面的霧化的小液滴快速蒸發(fā)，開(kāi)始了包衣的構(gòu)建過(guò)程；b在包衣物表面形成的包衣持續(xù)溶劑蒸發(fā)；c聚合物分子的固化，溶劑的持續(xù)蒸發(fā)，在包衣層產(chǎn)生收縮力；d溶劑以極低的速度連續(xù)蒸發(fā)。
薄膜包衣處方有以下幾種材料組成：
A聚合物：聚合物是包衣處方中主要材料，提供了最終包衣處方的主要性質(zhì)；
B增塑劑：a降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）；b增加薄膜韌性；c影響溶出釋放；
C著色劑：a改進(jìn)產(chǎn)品外觀；b幫助識(shí)別產(chǎn)品；c改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性；
D致孔劑：用于調(diào)節(jié)包衣通透性，調(diào)節(jié)溶出釋放；
E抗黏劑：用于降低多顆粒的聚集，同時(shí)也會(huì)降低在包衣過(guò)程中由于粘連造成的不美觀；
F表面活性劑：有利于使包衣處方中的不溶性物質(zhì)得到潤(rùn)濕。
根據(jù)調(diào)節(jié)包衣處方中各種組分的比例，使包衣后能達(dá)到理想的外觀、質(zhì)量。
▲薄膜包衣參數(shù)的影響
薄膜包衣的挑戰(zhàn)是使小液滴物化均勻，并且所有小液滴以一個(gè)適當(dāng)?shù)乃俾矢稍?。?dāng)小液滴黏附在片劑表面時(shí)，必須含有適量的液體，如果小液滴含有過(guò)多液體，包衣就會(huì)過(guò)濕，造成片劑之間的粘連，導(dǎo)致包衣膜缺陷，如果在包衣早期發(fā)現(xiàn)可以在后來(lái)的包衣中覆蓋，但是如果在包衣后期發(fā)現(xiàn)則會(huì)造成包衣失敗。如果小液滴過(guò)干，就不會(huì)在包衣物表面鋪展和聚合形成光滑的薄膜，從而影響包衣致密性及最終產(chǎn)品的質(zhì)量。干濕程度可以用包衣過(guò)程環(huán)境中的相對(duì)濕度來(lái)表征，用出風(fēng)相對(duì)濕度來(lái)控制。而出風(fēng)相對(duì)濕度是由進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)（進(jìn)風(fēng)絕對(duì)濕度）、噴液速率、出風(fēng)溫度、出風(fēng)露點(diǎn)（出風(fēng)絕對(duì)濕度）、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、包衣鍋轉(zhuǎn)速（隨噴液速率調(diào)節(jié)，同時(shí)考慮轉(zhuǎn)速增加造成的片劑磨損及轉(zhuǎn)速降低造成的包衣均勻性差的問(wèn)題）、霧化壓力（隨噴液速率調(diào)節(jié)，確保包衣過(guò)程中霧滴大小一致，不使包衣過(guò)濕，造成片劑粘連，又不能造成噴霧干燥）等綜合參數(shù)聯(lián)合控制的。
若包衣過(guò)濕可以從下幾點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)：a升高進(jìn)風(fēng)溫度；b降低進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)；c降低噴液速率；d降低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。
若包衣包衣過(guò)干則反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)：a降低進(jìn)風(fēng)溫度；b升高進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)；c升高噴液速率；d升高進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。
下面通過(guò)3個(gè)實(shí)例說(shuō)明包衣參數(shù)對(duì)包衣過(guò)程的影響，具體參數(shù)詳見(jiàn)表1、表2、表3：
表1濕法制粒后干燥過(guò)程參數(shù)
表2包衣過(guò)程參數(shù)
表3包衣過(guò)程參數(shù)
表1所示的示例說(shuō)明濕法制粒后流化干燥過(guò)程，將濕顆粒干燥成干顆粒。環(huán)境空氣被吸入進(jìn)風(fēng)空氣處理單元被除濕至露點(diǎn)溫度為10?C(每千克干燥空氣7.6克水)。然后把進(jìn)風(fēng)溫度加熱到60?C，這將使其相對(duì)濕度降至6%左右。包衣過(guò)程中工藝空氣交換熱量，具有較高溫度的空氣流將包衣液中的溶劑蒸發(fā)并帶走。出風(fēng)溫度降至26℃左右的相對(duì)濕度基本上是飽和的，大約99%，此時(shí)出風(fēng)時(shí)每公斤干燥空氣含有21.2g水，水分去除率為13.6g每公斤干燥空氣。雖然這個(gè)例子忽略了過(guò)程風(fēng)量，但一公斤的空氣將除去13.6克的水。一立方米空氣重約1.0kg。工藝風(fēng)量為5000 m3 /hr，在這些綜合參數(shù)條件下空氣可以在1小時(shí)內(nèi)除去約68kg的水。
根據(jù)表2所示，假設(shè)工藝風(fēng)量仍為5000 m3 /hr，空氣密度約為1.0kg/m3。將其除濕至露點(diǎn)溫度為10?C并加熱至進(jìn)風(fēng)溫度為60?C。噴霧速率為1000g /min， 對(duì)于含10%的包衣固含物(水的噴霧速率為900克/分鐘)。加水(除水)速率為54kg / hr，（10.8g水每公斤干燥空氣）。干空氣因蒸發(fā)水分將出風(fēng)溫度降至32.9?C并升高出風(fēng)相對(duì)濕度為58.3%。
根據(jù)表3所示，將顯示進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)變化對(duì)包衣過(guò)程的影響。所有包衣條件均與表2一致，只有進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)變?yōu)?5?C。確認(rèn)對(duì)出風(fēng)溫度及出風(fēng)相對(duì)濕度的影響。在包衣過(guò)程中，黏片可能與出風(fēng)相對(duì)濕度有關(guān)。隨著噴霧速率的增加和進(jìn)風(fēng)溫度的升高，空氣中攜帶的水分也增加。工藝空氣的相對(duì)濕度趨于飽和。空氣濕度越接近飽和，空氣開(kāi)始失去從薄膜中吸收水分的能力，薄膜的親水力最終會(huì)占主導(dǎo)地位。在這個(gè)閾值上，可能有足夠的表面水分使液體在顆粒之間形成橋，從而形成團(tuán)聚體，導(dǎo)致黏片。在前面的示例中，進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)為10℃時(shí)，出風(fēng)相對(duì)濕度約為 58%。假設(shè)本產(chǎn)品的出風(fēng)相對(duì)濕度閾值為60%，超過(guò)該值即開(kāi)始發(fā)生片子粘連。在這個(gè)例子中，除了將進(jìn)風(fēng)露點(diǎn)提高到15?C之外，其他條件沒(méi)有任何變化 ，看起來(lái)差別很小。相對(duì)濕度(進(jìn)風(fēng)溫度為60℃)從 6.2%（露點(diǎn)為10?C）上升到8.6%（露點(diǎn)為15℃）。表面上看對(duì)干燥能力沒(méi)什么影響。事實(shí)上，絕對(duì)濕度的輕微增加對(duì)出風(fēng)溫度幾乎沒(méi)有影響，僅上升0.1℃。然而，出風(fēng)相對(duì)濕度卻上升了9%（相對(duì)濕度增加至67.1%），遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)規(guī)定的出風(fēng)相對(duì)濕度閾值。如前所述，在包衣過(guò)程中使用的出風(fēng)溫度可能顯著影響薄膜的行為。那么出風(fēng)相對(duì)濕度也可能極大地影響釋放性能。如果包衣的目的是為了賦予持續(xù)釋放特性，殘余水分在薄膜中可能會(huì)改變其最初的釋放曲線，一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題是水被困在致密的薄膜中，無(wú)法去除，在包衣設(shè)備中經(jīng)過(guò)一個(gè)短暫的干燥步驟，后續(xù)還會(huì)有其他功能包衣作為包衣的最后一個(gè)步驟。它的去除不是一個(gè)簡(jiǎn)單的傳熱傳質(zhì)問(wèn)題，而水分更可能是通過(guò)后面包的包衣膜進(jìn)行擴(kuò)散。如此可能需要加熱干燥數(shù)小時(shí)或數(shù)天，才可使薄膜完全融合。
薄膜包衣工序，我們最終想要得到的是完美的外觀、可控的質(zhì)量（較好的包衣均勻性、較好的包衣致密性）以及高的包衣效率，通過(guò)合理控制這些關(guān)鍵的包衣參數(shù)，就可以得到理想的產(chǎn)品。
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