美國 FDA 于 8 月 7 日發(fā)布定稿指南“亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)的推薦可接受攝入量限度”，在評估行業(yè)參與者的意見后，就亞硝胺雜質(zhì)的可接受攝入量提出了建議，并給出了實施時間表。
指南為藥品（包括處方藥和非處方藥）生產(chǎn)商和申請人提供了推薦框架，用于預(yù)測可能在藥品中存在的亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）的致突變和致癌潛力，并建議 NDSRI 的可接受攝入量（AI）限度。
NDSRI 是一類與 API 具有結(jié)構(gòu)相似性（化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有 API 或 API 片段）的亞硝胺，并且因此每個 API 的 NDSRI 都是獨特的。NDSRI 可以在藥品的生產(chǎn)過程或有效期貯存期間產(chǎn)生。NDSRI 通常通過具有仲胺或叔胺的 API（或 API 片段）在暴露于亞硝化劑（例如用于配制藥品的輔料中殘留的亞硝酸鹽）時發(fā)生亞硝化而在藥品中形成。NDSRI 通常缺乏可以確定 AI 限度的致癌性和致突變性研究數(shù)據(jù)（通常來自動物研究）。指南提供了確定 AI 限度的推薦方法，該方法使用 NDSRI 的結(jié)構(gòu)特征來生成預(yù)測的致癌效力分類和相應(yīng)的推薦 AI 限度，生產(chǎn)商和申請人可以在沒有其他 FDA 推薦的 AI 限度的情況下，在評估已獲批和上市銷售的藥品以及在研產(chǎn)品或正在接受 FDA 審評的產(chǎn)品時應(yīng)用這些方法。
指南建議對 NDSRI 進行基于風險的安全性評估，制藥商和申請人可以使用該指南并結(jié)合 2021 年 2 月發(fā)布的《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制》指南來確定其藥品和 API 中的 NDSRI 的 AI 限度。FDA 認識到，F(xiàn)DA 建議的 AI 限度以及制藥商和申請人生成的限度可能會隨著科學(xué)的進步和亞硝胺數(shù)據(jù)的生成而演變。隨著行業(yè)團體和協(xié)會進行的研究，深入了解亞硝胺雜質(zhì)的致突變性和致癌性風險，F(xiàn)DA 鼓勵共享此類信息，以幫助擴大可用的知識庫。
FDA 在指南中指出，在之前的風險評估中未考慮 NDSRI 的企業(yè)需在指南發(fā)布之后 3 個月內(nèi)（即 11 月 1 日）之前作為整體風險管理的一部分重新評估風險。
為使制藥商和申請人能夠在提高對 NDSRI 認識的基礎(chǔ)上完成三步緩解策略，F(xiàn)DA 建議在 2025 年 8 月 1 日之前完成藥品的 NDSRI 驗證性測試并提交藥物申請所需的變更。到 2025 年 8 月 1 日，制藥商和申請人必須確保其藥物中的 NDSRI 符合 FDA 建議的可接受攝入。
指南對不同的亞硝胺化學(xué)物提出了五類推薦限度，范圍從 26.5 ng/天到 1500 ng/天。如果確定了一種以上的 NDSRI，并且亞硝胺的總水平超過了基于最大日劑量的藥品中最強效亞硝胺的建議限度，則制藥商或申請人應(yīng)聯(lián)系 FDA。
FDA 還指出，如果單個亞硝胺的建議（可接受攝入量）限度差異很大，則基于最強效單個亞硝胺限度來確定總亞硝胺限度可能不切實際。在這種情況下，如果制藥商提議的亞硝胺限度不是檢測到的最強效亞硝胺雜質(zhì)的推薦 AI，則 FDA 鼓勵制藥商聯(lián)系 FDA。
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