引言
在《藥品共線生產(chǎn)質量管理指南（征求意見稿）》出臺之前，制藥企業(yè)常用的清潔限度的算法有最低日治療劑量的1/1000、10ppm、半數(shù)致死量LD50， 2021年11月，中國CFDI出臺了《藥品共線生產(chǎn)質量管理指南（征求意見稿）》，提供了更具有科學性和優(yōu)勢的方法，即基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。
本文就這四種清潔限度算法進行詳細解析，并舉例對比，為制藥企業(yè)科學合理的選擇清潔限度算法提供一些思考。
1、清潔限度算法詳解
1.1 最低日治療劑量的1/1000
（1）概念
最低日治療劑量的1/1000是指：下批產(chǎn)品的最高日服用劑量中含有上批產(chǎn)品的量不應超過上批產(chǎn)品的最低日治療劑量的1/1000，以此標準來確定殘留物限度。
（2）計算
MTDa:清潔前產(chǎn)品（目標化合物）最小每日給藥劑量中的活性成分含量（mg）；
Bb：清潔后產(chǎn)品的批量（支/瓶）；
Ub：清潔后產(chǎn)品的每支含量（mg）；
MDDb：清潔后產(chǎn)品（目標化合物）最大每日給藥劑量中的活性成分含量（mg）；
（3）公式解析
①a品種專用
MTDa對特定品種a是固定值，根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇
最小值，即為a品種專用限度。
②全品種可用
根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇MTD最小值，選擇
最小值，即為該生產(chǎn)線全品種皆可用限度。
1.2 殘留物濃度10ppm
（1）概念
《藥品生產(chǎn)驗證指南》指出除高活性，高致敏性藥品外，10ppm是足夠安全的，衍生出了以10ppm為限度計算殘留物濃度，即，將10ppm簡化為最終淋洗水中樣品殘留物濃度限值為10ppm。
（2）計算
Bb：清潔后產(chǎn)品的批量（kg）；
10ppm：10×10-6，即10mg/kg；
F:為安全因子系數(shù)，根據(jù)風險評估，一般取2-10；
（3）公式解析
①全品種可用
根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇最小批量進行計算，即為該生產(chǎn)線全品種皆可用限度。
1.3 基于毒理數(shù)據(jù)半數(shù)致死量（LD50）
（1）概念
半數(shù)致死量（LD50）相較于其他毒理數(shù)據(jù)是易于得到的，基于毒理數(shù)據(jù)半數(shù)致死量（LD50）計算清潔限度是指，通過將半數(shù)致死量（LD50）合理外推為NOEL（無可見作用水平），再進一步將NOEL（無可見作用水平）外推為ADI（日允許攝入量），從而計算產(chǎn)品的清潔限度。
（2）計算
ADI：每日允許攝入量（mg）；
Bb：清潔后產(chǎn)品的批量（支/瓶）；
Ub：清潔后產(chǎn)品的每支含量（mg）；
MDDb：清潔后產(chǎn)品（目標化合物）最大每日給藥劑量中的活性成分含量（mg）；
SF：由NOEL推導至ADI的安全因子，對于制劑，一般取1000;對于API，一般為100~1000;對于清潔劑的殘留計算，若為外用制劑為10~100，若為固體制劑為100~1000，若為注射劑為1000~10000；
BW：服用清潔后產(chǎn)品的患者體重，通常使用50kg；
2000為由LD50推導至NOEL的安全因子；
（3）公式解析
①a品種專用
根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇
最小值，即為a品種專用限度。
②全品種可用
根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇LD50最小值，選擇
最小值，即為該生產(chǎn)線全品種皆可用限度。
1.4 基于健康的暴露限度（ADE/PDE）
（1）概念
可接受日暴露劑量（ADE）或允許日接觸劑量（PDE）是指患者終生每天暴露于該濃度，但對健康的不良影響仍處可接受風險水平。CFDI發(fā)布的《藥品共線生產(chǎn)質量管理指南（征求意見稿）》中認可了活性物質殘留限度標準應當基于產(chǎn)品毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估建立，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標準（如ADE/PDE值）在評估清潔殘留數(shù)據(jù)時比傳統(tǒng)方法更具有科學性和優(yōu)勢。
（2）計算
（3）公式解析
①a品種專用
根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇
最小值，即為a品種專用限度。
②全品種可用
根據(jù)生產(chǎn)線所有品種，選擇
最小值，選擇
最小值，即為該生產(chǎn)線全品種皆可用限度。
2、舉例計算某一生產(chǎn)線的清潔限度
某一生產(chǎn)線已有在產(chǎn)品種3個分別為品種A、B、C，現(xiàn)計劃增加新品種D，需計算品種D的清潔限度。
2.1 生產(chǎn)線產(chǎn)品信息匯總
2.2 最低日治療劑量的1/1000
（1）MTD/1000
（2） 
（3）D品種專用
（4）全品種皆可用
2.3 殘留物濃度10ppm
（1）批量
（2）D品種專用
（3）全品種皆可用
2.4 基于毒理數(shù)據(jù)半數(shù)致死量（LD50）
（1）LD50
（2） 
（3）D品種專用
（4）全品種皆可用
2.5 基于健康的暴露限度（ADE/PDE）
（1）PDE
（2）
（3）D品種專用
（4）全品種皆可用
3、上述計算方法的最小值
3.1 D品種專用
3.2 全品種皆可用
4、各國對清潔限度的要求
4.1 中國
參考《中國藥品GMP指南》、《藥品共線生產(chǎn)質量管理指南（征求意見稿）》、《GB/T36030-2018制藥機械設備CIP/SIP通用技術要求》采用了四種計算方式，即最低日治療劑量的1/1000、10ppm、半數(shù)致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。
《藥品共線生產(chǎn)質量管理指南（征求意見稿）》雖然明確指出基于健康的暴露限度（ADE/PDE）是更具有科學性和優(yōu)勢的方法，但是制藥企業(yè)現(xiàn)下還需基于上述四種計算方式，選擇最低的限度作為清潔驗證的控制限度。
4.2 歐盟
EMA《Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities（在共用設施中生產(chǎn)不同藥品使用風險辨識建立基于健康的暴露限度指南）》中明確指出，所有藥品均應建立基于健康的暴露限度，并指出傳統(tǒng)的最低日治療劑量的1/1000、10ppm未考慮到目標殘留物的毒理學數(shù)據(jù)，所得到的限度太嚴格或者控制不足，缺乏充足的科學依據(jù)。同時特別強調(diào)半數(shù)致死量LD50不能用于計算殘留限度。
4.3 美國
FDA的《GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES（清潔工藝指南）》也未明確建立統(tǒng)一的清潔殘留方法，但提出了半數(shù)致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE）適用于高毒有害物質清潔殘留的計算，毒理學閾值1.5 μg/天適用于基因毒物質清潔殘留的計算，一般藥品（非高毒高活、非基因毒等藥品）則使用最低日治療劑量的1/1000、10ppm、基于健康的暴露限度（ADE/PDE）計算清潔殘留，選擇最低值作為清潔殘留限度。
5、科學合理的選擇
根據(jù)對主流國家清潔限度計算方法的分析，比較認可的計算方法有最低日治療劑量的1/1000、10ppm、基于健康的暴露限度（ADE/PDE），綜合計算分析選擇最低值作為清潔殘留限度。
6、對國內(nèi)制藥企業(yè)的建議
CFDI并未摒棄半數(shù)致死量LD50，清潔殘留限度需綜合計算分析最低日治療劑量的1/1000、10ppm、半數(shù)致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE），選擇最低值作為清潔殘留限度。
7、對清潔限度算法選擇的思考
隨著毒理數(shù)據(jù)的完備，使用更加科學合理的基于健康的暴露限度（ADE/PDE）計算清潔限度會成為主流算法。
基于綜合分析，對清潔限度算法排序：基于健康的暴露限度（ADE/PDE）＞最低日治療劑量的1/1000＞10ppm＞半數(shù)致死量LD50
對于未查出基于健康的暴露限度（ADE/PDE）的品種可基于上述排序選擇算法進行計算。
上述只是作者對怎么科學合理的選擇清潔限度算法的一些思考，在CFDI未發(fā)布明確的清潔限度算法指導原則前，制藥企業(yè)還需綜合計算分析最低日治療劑量的1/1000、10ppm、半數(shù)致死量LD50、基于健康的暴露限度（ADE/PDE），選擇最低值作為清潔驗證限度。
參考資料
1、《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》
2、《藥品共線生產(chǎn)質量管理指南（征求意見稿）》
3、《中國藥品GMP指南》
4、《GB/T36030-2018制藥機械設備CIP/SIP通用技術要求》
5、《Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities（在共用設施中生產(chǎn)不同藥品使用風險辨識建立基于健康的暴露限度指南）》
6、《GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES（清潔工藝指南）》
7、《Cross-contamination control and Health Based Exposure Limits (HBEL) Q&As交叉污染控制與基于健康的暴露限（HBEL）問答》
8、ICH Q3C：殘留溶劑的指導原則
9、ICH Q3D（R2）：元素雜質指導原則
10、ICH Q9 ：質量風險管理
11、ICH M7：評估和控制藥物中的DNA活性（致突變）雜質以限制潛在的致癌風險
12、《關于在清潔驗證中引入HBEL的考量》
13、《APIC原料藥工廠中清潔驗證指南》
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