BCS：biopharmaceutics classification sysetm，國(guó)內(nèi)一般譯作生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，是根據(jù)藥物在水中的溶解度和腸壁滲透能力對(duì)藥物進(jìn)行科學(xué)分類的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于口服固體速釋制劑而言，原料藥的溶解性、滲透性和制劑的溶出度這3 個(gè)方面基本決定了藥物在體內(nèi)的吸收速度和程度。
根據(jù)FDA指導(dǎo)原則的定義，原料藥按照BCS 可分為以下幾類：
BCS Ⅰ：高溶解性-高滲透性；
BCS Ⅱ：低溶解性-高滲透類；
BCS Ⅲ：高溶解性-低滲透性；
BCS Ⅳ：低溶解性-低滲透性。
二、 什么是基于BCS的生物等效性豁免
制劑之間的治療等效性一般需要進(jìn)行體內(nèi)生物等效性研究來論證，但是如果體外研究能夠充分證明體內(nèi)性能無差異，那么可以豁免此項(xiàng)研究。對(duì)于特定劑型，在符合某一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，BCS 可以作為申請(qǐng)人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)判是否可以豁免生物等效性研究的工具，這就是基于BCS 的生物等效性豁免的定義。
目前出臺(tái)的相關(guān)指導(dǎo)原則如下：
WHO 2006年發(fā)布：Technical Report Series No.937，其中Annex 7和Annex 8引入基于BCS的生物等效性豁免。
EMEA 2010發(fā)布：Note for guidance on the Investigation on Bioavailability and Bioequivalence。
FDA 2017年12月發(fā)布：生物等效性BE豁免指導(dǎo)原則，Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry。
食品藥品監(jiān)督管理局2016年5月8日發(fā)布：2016年第87號(hào)通告附件 人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則。
CDE：ICH《M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》。CDE在2018年9月5日與2020年05月26日均發(fā)布了相關(guān)的征求意見稿，并于2021年12月31日正式發(fā)布關(guān)于ICH Q5D、M9及M9問答實(shí)施建議公開征求意見的通知，要求申請(qǐng)人需在現(xiàn)行技術(shù)要求基礎(chǔ)上，盡早按照ICH指導(dǎo)原則的要求開展研究；本公告發(fā)布之日起6個(gè)月后開始的相關(guān)研究（以試驗(yàn)記錄時(shí)間點(diǎn)為準(zhǔn)），適用上述ICH指導(dǎo)原則。
以下將從這幾個(gè)指導(dǎo)原則進(jìn)行對(duì)比分析：
三、 豁免范圍、劑型與輔料要求
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豁免范圍
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劑型要求
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輔料要求
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FDA
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BCS I類
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適用劑型為口服固體速釋制劑，不包括口腔內(nèi)吸收的劑型，如含片和舌下片
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通常，使用經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的用于口服固體速釋制劑的輔料，不會(huì)引起B(yǎng)CS，類藥物的吸收問題。但是，如果處方中使用了新輔料或者輔料用量超過常量許多時(shí)，應(yīng)論證輔料不會(huì)影響藥物的生物利用度。某些輔料用量較大時(shí)，如表面活性劑( 如聚山梨酯-80) 和甜味劑(如甘露醇、山梨醇) ，可能會(huì)引發(fā)問題，應(yīng)與審評(píng)人員溝通
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EMA
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BCS I、III類
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適用劑型為口服固體速釋制劑; 必須為發(fā)揮全身治療作用的制劑; 對(duì)于口腔分散片或口腔崩解片，應(yīng)排除口腔吸收; 適用于速釋型復(fù)方制劑，條件是復(fù)方中的所有活性成分都屬于BCS 分類Ⅰ或Ⅲ，并且輔料符合章節(jié)IV．2 的要求
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BCS Ⅰ原料藥的制劑，建議試驗(yàn)制劑使用與對(duì)照制劑用量相近的相同輔料
BCS Ⅲ原料藥的制劑，為了排除對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)體影響的不同，應(yīng)采用與對(duì)照制劑定性相同定量相似的輔料。
對(duì)于可能影響到生物利用度的輔料(如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑) ，應(yīng)了解其對(duì)胃腸蠕動(dòng)、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的相互作用，并在試驗(yàn)制劑和對(duì)照制劑中應(yīng)具定性和定量的等同性
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WHO
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BCS I、II、III類
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適用劑型為口服固體速釋制劑; 復(fù)方制劑按“最差條件”進(jìn)行試驗(yàn)，例如阿莫西林和克拉維酸?？死S酸屬于BCS Ⅲ類，阿莫西林屬于BCS Ⅰ類，那么復(fù)方制劑就應(yīng)按BCS Ⅲ類要求進(jìn)行試驗(yàn)
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在輔料種類方面，仿制藥輔料與對(duì)照藥一致，或者與已在ICH 成員國(guó)上市的同品種仿制藥一致。在輔料用量方面，仿制藥輔料含量應(yīng)與對(duì)照藥相近，或者是該類劑型的常規(guī)用量
對(duì)于符合豁免條件的含BCS Ⅲ類活性成分的仿制藥，一般情況下，當(dāng)藥物的吸收程度較低( 特別是當(dāng)Fabs ＜50%) 時(shí)，如果吸收部位局限于胃腸道近端和/或吸收過程服從誘導(dǎo)/競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制時(shí)，需要對(duì)輔料的定性和定量組成作詳細(xì)評(píng)估（偏離對(duì)照藥越多，作出不適當(dāng)?shù)幕砻鉀Q定的風(fēng)險(xiǎn)就越大）
對(duì)于符合豁免條件的含BCSⅡ類活性成分的仿制藥，應(yīng)對(duì)處方中所用表面活性劑的類型和用量進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估
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ICH M9
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BCS I、III類
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適用于將藥物輸送至體循環(huán)的普通口服固體速釋劑型或混懸劑。具有窄治療窗的藥物制劑不適用本指導(dǎo)原則中基于BCS的生物等效性豁免。對(duì)于固定劑量復(fù)方(FDC)制劑，若所有藥物活性成份均符合本指導(dǎo)原則第2和第3章節(jié)中的標(biāo)準(zhǔn),則適用基于BCS的生物等效性豁免。
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理想情況下,受試制劑的組成應(yīng)模仿參比制劑。但是,若輔料存在差異，應(yīng)評(píng)價(jià)這些差異可能對(duì)體內(nèi)吸收產(chǎn)生的
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四、 體外研究的要求*
五、 關(guān)于基于BCS 的生物等效性豁免的適用標(biāo)準(zhǔn)
1）FDA
① 不屬于治療指數(shù)窄的藥物。
② 制劑為口服固體速釋制劑，不包括口腔內(nèi)吸收的藥物，如含片和舌下片。
③ 原料藥屬于BCS Ⅰ類。
④ 制劑能夠快速溶出，即該制劑在3 種不同pH 的溶出介質(zhì)中（pH1.2，pH4.5和pH6.8標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)），以槳法（50rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在30min 內(nèi)的溶出量≥85%。
⑤ 輔料應(yīng)使用FDA 批準(zhǔn)的用于口服固體速釋制劑的輔料。如含有新輔料或原輔料用量超常多時(shí)，應(yīng)論證輔料不影響藥物的生物利用度。某些輔料用量過大時(shí)，如表面活性劑（如聚山梨酯-80）和甜味劑（如甘露醇、山梨醇）可能會(huì)引發(fā)問題，需與審評(píng)人員溝通。
2）WHO
① 制劑為口服固體速釋制劑。
② 原料藥可以為BCSⅠ、Ⅱ和Ⅲ類，但對(duì)應(yīng)的制劑溶出度要求不同；
原料藥為BCS Ⅰ類：制劑符合快速溶出的要求，即在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（75rpm）或籃法（100rpm）（溫度37℃，體積≤900 mL），在30 min 內(nèi)的溶出量≥85%。試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑的溶出曲線比較，f2>50。若試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑在上述溶出條件下，15 min內(nèi)的溶出量≥85%，可認(rèn)為是極快速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。
原料藥為BCS Ⅲ類: 若試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（75rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在15 min 內(nèi)的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。一般情況下，在進(jìn)行資料審評(píng)（比如特定部位吸收、吸收部位的抑制/競(jìng)爭(zhēng)、輔料以及治療風(fēng)險(xiǎn)）時(shí)，對(duì)BCS Ⅲ類原料藥的制劑做出豁免生物等效性研究結(jié)論的錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)高于BCSⅠ類。
原料藥在pH6.8溶液中具有較高溶解性但在pH1.2或pH4.5溶液中溶解性差的制劑( BCSⅡ中的弱酸性化合物) 。BCS Ⅱ中有一些弱酸性化合物原料藥同時(shí)符合以下條件時(shí)，可以考慮豁免生物等效性研究：
（i）在pH6.8溶液中具有較高溶解性，即單次給藥的最大劑量能溶解在≤250 mL pH6.8緩沖液中。
（ii）制劑應(yīng)符合pH6.8條件下的快速溶出，即在pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（75rpm) 或籃法(100 rpm) (體積≤900 mL) ，在30 min 內(nèi)的溶出量≥85%。
（iii）在pH1.2，pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)下，試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑的溶出曲線比較，f2＞50。對(duì)于此類仿制藥，應(yīng)對(duì)處方中所用的表面活性劑輔料的類型和用量進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)價(jià)。
④ 輔料不應(yīng)導(dǎo)致試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑在吸收方面的差異（如對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)或轉(zhuǎn)運(yùn)過程的影響），也不應(yīng)因相互作用而影響活性藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
3）EMA
① 全身性作用的口服固體速釋制劑，對(duì)于口腔分散片或口腔崩解片，應(yīng)排除口腔吸收。
② 原料藥不同BCS 類別及制劑的溶出度要求：
原料藥為BCS Ⅰ類: 制劑符合快速溶出的要求，即在pH1.2、pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（50rpm）或籃法（100rpm）（體積≤900 mL），在30 min 內(nèi)的溶出量≥85%。試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑的溶出曲線比較，f2>50。若試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑在上述溶出條件下，15 min 內(nèi)的溶出量≥85%，可認(rèn)為是極快料藥為速溶出制劑，不再需要比較溶出曲線。
BCS Ⅲ類：若試驗(yàn)制劑與對(duì)照制劑都是極快速溶出的制劑，即在pH1.2、pH4.5和pH6.8的標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中，以槳法（50rpm）或籃法(100rpm）（體積≤900 mL），在15 min 內(nèi)的溶出量≥85%。這種情況下，可以考慮豁免生物等效性研究。
一般情況下，與含BCSⅠ類的制劑相比，應(yīng)更為謹(jǐn)慎地審查含BCS Ⅲ的制劑豁免生物等效性研究的風(fēng)險(xiǎn)（比如特定部位吸收、與吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用的風(fēng)險(xiǎn)、輔料組成以及治療風(fēng)險(xiǎn)）。
③ 輔料：對(duì)于BCSⅠ和BCS Ⅲ原料藥，應(yīng)使用常規(guī)用量的常用輔料。對(duì)于可能影響到生物利用度的輔料（如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉或其他表面活性劑） ，應(yīng)了解其對(duì)胃腸蠕動(dòng)、與藥物的相互作用、滲透性、與膜轉(zhuǎn)運(yùn)體之間的相互作用，在試驗(yàn)制劑和對(duì)照制劑中應(yīng)具定性相同、定量相似。
④ 對(duì)于速釋復(fù)方制劑，復(fù)方中所有活性藥物成分都應(yīng)屬于BCSⅠ或BCS Ⅲ，并符合相關(guān)上述條件。
4）ICH M9：詳見CDE官網(wǎng)發(fā)布的M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免。
六、 結(jié)語
基于BCS的生物豁免研究不同地區(qū)有不同的指導(dǎo)原則，而在中國(guó)現(xiàn)階段執(zhí)行的是ICH M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免，可重點(diǎn)參考這個(gè)指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)研究。
以上是筆者通過研究相關(guān)指導(dǎo)原則總結(jié)出來的內(nèi)容，希望對(duì)讀者有幫助。
參考文獻(xiàn)
*孫建國(guó)，徐為人，湯立達(dá)，許風(fēng)國(guó)，張尊建．各國(guó)關(guān)于基于BCS分類的生物等效性豁免的新進(jìn)展及差異性分析 [J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2021, 44(6)。
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