作為口服固體制劑的常用填充劑，乳糖、纖維素衍生物、磷酸鹽已被廣泛使用，然而，根據(jù)相關(guān)研究顯示，甘露醇正受到越來越多的關(guān)注和認(rèn)可，甘露醇正在成為填充劑選擇的主流趨勢(shì)，而造成這一趨勢(shì)主要有5大原因。
1、無嚴(yán)重警告標(biāo)識(shí)：眾多輔料的不良反應(yīng)已被研究證實(shí)，而其中最重要的是與乳糖不耐癥有關(guān)。遺傳和后天獲得型乳糖分解酶缺陷癥可能會(huì)誘發(fā)疼痛、腸胃脹氣、便秘、腹瀉和腹部痙攣，在某些情況下也會(huì)造成頭痛和精神問題。其最小治病劑量因個(gè)體不同體現(xiàn)出高度差異化，甚至可能有單一片劑中的劑量誘發(fā)。
應(yīng)用乳糖不耐受的另一個(gè)局限來源于果糖不耐癥，其癥狀和乳糖不耐癥非常相似。該癥狀的原因是低表達(dá)的轉(zhuǎn)運(yùn)酶引發(fā)的腸內(nèi)果糖吸收障礙。這一問題同樣體現(xiàn)于會(huì)在體內(nèi)通過生物轉(zhuǎn)化成為果糖的山梨醇上。由于人類每天正常的膳食中會(huì)攝入11-54g的果糖，所以這一吸收障礙對(duì)于制劑的影響沒有乳糖不耐癥那么緊迫。
下表顯示了歐洲藥物制劑委員會(huì)對(duì)果糖、乳糖、山梨醇和甘露醇的風(fēng)險(xiǎn)分類的比較。從中可見，對(duì)于含有0g以上果糖、乳糖、山梨醇的制劑推薦添加警告標(biāo)簽，而對(duì)于含有10g以下甘露醇的制劑無需添加該標(biāo)簽。同時(shí)，未確定的甘露醇可能引發(fā)的輕瀉效應(yīng)可被認(rèn)為是程度較輕的不良反應(yīng)。
表1：針對(duì)含有糖醇類輔料的制劑的推薦警告標(biāo)簽
2、與主藥相容性良好：選擇輔料的另一標(biāo)準(zhǔn)是其與主藥的相容性。該因素需要在處方設(shè)計(jì)前考察。在眾多造成主藥不穩(wěn)定的反應(yīng)中，水解、氧化和美拉德反應(yīng)最為常見。還原糖與氨基化合物（如蛋白質(zhì)、肽、胺、氨和氨基酸）會(huì)發(fā)生Maillard反應(yīng)，從而產(chǎn)生深色的副產(chǎn)物，并造成含有胺類基團(tuán)的主藥的降解。美拉德反應(yīng)非常容易大量發(fā)生在含有乳糖等還原性糖的處方中，這也是該類輔料的一個(gè)主要缺陷。葡萄糖、果糖、麥芽糖等也屬于還原性糖。美拉德反應(yīng)通常發(fā)生在還原性糖與伯胺或仲胺之間。理論上，山梨醇、甘露醇等多元醇物質(zhì)不會(huì)發(fā)生美拉德反應(yīng)。
3、低吸濕性：水分的影響對(duì)主藥的穩(wěn)定性也起著舉足輕重的作用。正因如此，制劑研究者更傾向于使用低含水量和低吸濕性的輔料。一水乳糖本身攜帶有一定量的可能影響主藥穩(wěn)定性的水分，尤其是噴霧干燥乳糖，在非結(jié)晶部位攜帶游離水。在各種制劑的研究中，山梨醇的應(yīng)用也因?yàn)槠漭^嚴(yán)重的吸濕性受到影響。此外，淀粉和聚維酮也引起高吸濕性帶有較高的含水量。干露醇是常用的填充劑/粘合劑中吸濕性最低的輔料。
4、良好的可壓性：填充劑作為處方中重要組成成份，其在處方中占比一般較大，處方中填充劑的主要作用是賦形以及改善總混物料的流動(dòng)性及可壓性，壓片工序中填充劑的形變機(jī)制對(duì)片劑成型性起到關(guān)鍵作用。彈性形變壓片時(shí)易產(chǎn)生應(yīng)變速率敏感性，故處方中盡量避免大量使用彈性形變填充劑；而塑性形變和脆性形變填充劑則會(huì)降低其應(yīng)變的敏感性，使其二者常常搭配使用，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，使得總混物料具有極好的可壓性。乳糖、甘露醇和磷酸鈣鹽是典型的脆性物料，而微晶纖維素、直壓級(jí)甘露醇及濕法制粒用干露醇則是塑性輔料，一般情況下，脆性物料比塑性物料對(duì)潤滑劑更敏感，處方中含有較低含量的硬脂酸鎂則會(huì)嚴(yán)重降低物料的硬度；而添加甘露醇和微晶纖維素，可降低片劑在儲(chǔ)存中硬度下降的風(fēng)險(xiǎn)，且添加甘露醇可降低處方對(duì)壓片速度的敏感性，可以增加物料的成型性。微晶纖維素是可壓性最高的填充劑之一，僅次于噴霧干燥的山梨醇。市售的甘露醇有很多種規(guī)格，其中可壓性最好的是經(jīng)過噴霧干燥的具有相當(dāng)大比表面積的甘露醇，其可壓性可與微晶纖維素相當(dāng)。下圖1顯示了相關(guān)對(duì)比研究結(jié)果。
圖1：不同直壓級(jí)輔料可壓縮性的比較
5、對(duì)難溶性藥物的助溶作用：甘露醇有4種不同的晶型（α、β、γ、δ），其中β晶型是最穩(wěn)定和常見的晶型，α和β兩種晶型的為噴霧干燥甘露醇。
5.1不同來源的甘露醇對(duì)難溶性藥物溶出有不同的影響，對(duì)于BCS2類藥物，具有高滲透及快速、完全的吸收，而其極低的水溶解性可能會(huì)導(dǎo)致其固體制劑出現(xiàn)嚴(yán)重的生物利用度問題。對(duì)于此類藥物，影響溶出的因素與甘露醇晶癖、種類、比表面積、粒徑分布、以及其壓制成的片劑的孔隙率、吸水速率、崩解有關(guān)。下面的示例證明了這些因素與溶出的關(guān)系。
表2：用于壓制藥物A的片劑的不同甘露醇的粉體特征
圖2：不同直壓級(jí)甘露醇的晶癖
圖3：不同直壓級(jí)甘露醇?jí)褐频钠瑒┑目紫堵?/span>
圖4：不同直壓級(jí)甘露醇?jí)褐频钠瑒┑奈俾?/span>
圖5：不同直壓級(jí)甘露醇?jí)褐频钠瑒┑谋澜鈺r(shí)限
圖6：不同直壓級(jí)甘露醇?jí)褐频钠瑒┑娜艹龆?/span>
根據(jù)表2、圖2-圖6結(jié)果，藥物A的溶出度根據(jù)所使用的甘露醇不同而有很大差異，一般情況下，與直壓級(jí)顆粒甘露醇?jí)褐频钠酉啾?，噴霧干燥甘露醇?jí)褐频钠尤艹龆雀臁Ｈ艹龆扰c甘露醇的晶癖、粒徑分布、片子的孔隙率有關(guān)，而與片劑的吸水速率及崩解時(shí)限關(guān)系不大。
5.2不同晶型（β、δ）對(duì)難溶性藥物的溶出度也有不同的影響。在濕法制粒過程中，δ晶型會(huì)發(fā)生自動(dòng)轉(zhuǎn)晶，稱為β晶型，并伴隨有微觀結(jié)構(gòu)的改變和表面積的大幅增加。而轉(zhuǎn)晶作用對(duì)難溶性藥物具有助溶作用。下圖7是藥物B與不同晶型的甘露醇的造粒過程，圖8是造粒β和δ晶型干露醇的BET表面積和孔隙體積，圖9是造粒β和δ晶型干露醇制成的藥物B片的吸水與時(shí)間的關(guān)系，圖10是藥物B不同制粒過成壓制的片劑的溶出度。
圖7：造粒過程圖
圖8：造粒β和δ晶型干露醇的BET表面積和孔隙體積
圖9：造粒β和δ晶型干露醇制成的藥物B片的吸水與時(shí)間的關(guān)系
圖10：造粒β和δ晶型干露醇制成的藥物B片的溶出度圖
δ晶型干露醇的制劑在研究中被觀察到大幅領(lǐng)先的溶出，其原因在于其相對(duì)β晶型甘露醇顯著增加的BET表面積和孔隙體積。另外，共造粒制劑的表現(xiàn)也優(yōu)于單純的物理混合物，該現(xiàn)象主要?dú)w功于更好的潤濕作用和主藥在甘露醇顆粒中更高的分散度。
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