［摘要］自 ２０１５ 年，藥品審評(píng)審批改革實(shí)施的系列措施為我國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展構(gòu)建了良好的生態(tài)環(huán)境，創(chuàng)新藥的研發(fā)成果顯著。近幾年，按照《藥品注冊(cè)核查工作程序》、《核查要點(diǎn)和判定原則》等注冊(cè)核查規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)創(chuàng)新藥研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)開展注冊(cè)核查過程中，發(fā)現(xiàn)了存在藥品注冊(cè)申請(qǐng)人與受托單位之間的職責(zé)不清、質(zhì)量管理體系不完善、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ）不規(guī)范情況突出等問題。本文從化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查任務(wù)的特點(diǎn)進(jìn)行研究，梳理了化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查任務(wù)的基本情況，通過對(duì) ２０１９—２０２１ 年化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題進(jìn)行歸納、總結(jié)和分析，提出相應(yīng)建議，以期為行業(yè)創(chuàng)新藥研發(fā)及注冊(cè)提供參考，為藥品監(jiān)管注冊(cè)核查管理工作提供借鑒。
化學(xué)藥注冊(cè)按照化學(xué)藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥改良型新藥、仿制藥等進(jìn)行分類［１］?；瘜W(xué)藥創(chuàng)新藥系指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品［２］。２０１５ 年，《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》 提出后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（ＮＭＰＡ） 持續(xù)推進(jìn)審評(píng)審批制度改革，多措并舉鼓勵(lì)創(chuàng)新［３］。２０１９ 年，全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)審議通過新修訂的《藥品管理法》，從法律層面固化藥品審評(píng)審批制度改革成果。２０２０年新版《藥品注冊(cè)管理辦法》發(fā)布實(shí)施，設(shè)立了突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批、特別審批４ 個(gè)新藥上市注冊(cè)加快通道，持續(xù)鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新發(fā)展［４ －５］。為了促進(jìn)新藥研發(fā)、提高藥品質(zhì)量、保證公眾用藥安全，《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定了由 ＮＭＰＡ食品藥品審核查驗(yàn)中心（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ ＤｒｕｇＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＰＡ，ＣＦＤＩ）進(jìn)行藥品注冊(cè)核查，旨在核實(shí)藥品注冊(cè)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。本文通過對(duì) ＣＦＤＩ 承擔(dān)的 ２０１９—２０２１ 年度開展的 １１４ 個(gè)（按受理號(hào)計(jì)） 化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查工作的實(shí)施情況及發(fā)現(xiàn)存在的主要問題進(jìn)行收集、整理及分析，提出相應(yīng)建議，以期為行業(yè)新藥研發(fā)及注冊(cè)提供參考，為藥品注冊(cè)核查工作提供借鑒。
一、化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查任務(wù)的基本情況
２０１９—２０２１ 年，ＣＦＤＩ 共對(duì) ＮＭＰＡ 藥品審評(píng)中心（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＰＡ，ＣＤＥ） 發(fā)起的１１４ 個(gè)（按受理號(hào)計(jì)，品種數(shù)為 ５５ 個(gè)）化學(xué)藥創(chuàng)新藥注 冊(cè) 核 查 任 務(wù) 進(jìn) 行 了 藥 學(xué) 研 制 和 生 產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 核查［６ － ８］。其中 ２０１９ 年任務(wù)數(shù)為 １５ 個(gè)（按受理號(hào)計(jì)為 １６ 個(gè)，品種數(shù)為 ８ 個(gè)）；２０２０ 年任務(wù)數(shù)為 ３６ 個(gè)（按受理號(hào)計(jì)為３７ 個(gè)，品種數(shù)為２０）；２０２１ 年任務(wù)數(shù)為 ４８ 個(gè) （按受理號(hào)計(jì)為 ６１ 個(gè)，品種數(shù)為 ２７）。圖 １顯示，近 ３ 年化學(xué)藥創(chuàng)新藥的任務(wù)數(shù)量逐年遞增。因新舊法規(guī)過渡，上述任務(wù)包括按照 ２００７ 年《藥品注冊(cè)管理辦法》 （局令 ２８ 號(hào)）受理的注冊(cè)申請(qǐng)核查任務(wù) ９ 個(gè)，２０１７ 年 １２ 月《關(guān)于調(diào)整藥品注冊(cè)受理工作的公告》（２０１７ 年第 １３４ 號(hào)）發(fā)布后集中受理的注冊(cè)申請(qǐng)核查任務(wù) ６３ 個(gè)，２０２０ 年《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第 ２７ 號(hào)）發(fā)布實(shí)施后受理的注冊(cè)申請(qǐng)核查任務(wù)４２ 個(gè)。圖２ 顯示，在核查任務(wù)省份分布上，呈現(xiàn)出明顯的區(qū)域特性，主要集中在制藥大省，僅江蘇、浙江、上海三省市的化學(xué)藥創(chuàng)新藥的任務(wù)占比就達(dá)到了 ６５. ７％ 。在圖 ３ 所示的劑型分布上，以普通的口服固體制劑及注射劑為主，片劑占比為 ３７％ ，注射劑占比為 １１％ ，膠囊劑占比為 １２％ ，此外，原料藥占比最高，達(dá)到了 ３９％ 。
二、化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查任務(wù)的特點(diǎn)
２.１ 研發(fā)周期長(zhǎng)，涉及研制機(jī)構(gòu)多
創(chuàng)新藥的研發(fā)周期長(zhǎng)是業(yè)界共識(shí)，因其“全球新”，不像仿制藥那樣有參比制劑可以進(jìn)行對(duì)比研究，一個(gè)創(chuàng)新藥的誕生需要經(jīng)歷幾年甚至十幾年的研發(fā)投入。創(chuàng)新藥大多通過委托研發(fā)或聯(lián)合研發(fā)的方式進(jìn)行，如化學(xué)原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究、微生物限度檢查等的方法學(xué)研究、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)研究等，一般需要委托具有相關(guān)能力、資質(zhì)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，故一個(gè)藥品的完整研發(fā)過程常由多家機(jī)構(gòu)共同參與［９］。通過對(duì) ２０１９—２０２１ 年共 １１４ 個(gè)（按受理號(hào)計(jì)）化學(xué)藥創(chuàng)新藥的注冊(cè)核查任務(wù)情況進(jìn)行梳理分析，化學(xué)藥創(chuàng)新藥通常為制劑與其原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)，在 ＣＤＥ 啟動(dòng)核查時(shí)往往藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查同時(shí)發(fā)起，因研發(fā)周期長(zhǎng)、涉及研制場(chǎng)地多，在不同研制場(chǎng)地之間的技術(shù)轉(zhuǎn)移、前后數(shù)據(jù)的橋接等都增加了研發(fā)的復(fù)雜性，對(duì)注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查來說，要核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性，研究周期長(zhǎng)、研制場(chǎng)地多無疑會(huì)增加核查的難度和強(qiáng)度。
２.２ 委托生產(chǎn)情況復(fù)雜
化學(xué)藥創(chuàng)新藥的上市申請(qǐng)通常涉及原料藥的關(guān)聯(lián)審評(píng)，在注冊(cè)核查中需要對(duì)原料藥的研制及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核查。近幾年，我國(guó)原料藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展之路較為曲折，２０１５ 年 １ 月 １ 日起施行的《中華人民共和國(guó)環(huán)境保護(hù)法》，２０１５ 年 ４ 月國(guó)務(wù)院發(fā)布的《水污染防治行動(dòng)計(jì)劃》，２０１７ 年 ２ 月原環(huán)境保護(hù)部等發(fā)布的《京津冀及周邊地區(qū)２０１７ 年大氣污染防治工作方案》，以及 ２０１８ 年 １ 月 １ 日起施行的《中華人民共和國(guó)環(huán)境保護(hù)稅法》 等，都對(duì)原料藥產(chǎn)業(yè)環(huán)保進(jìn)行了強(qiáng)力監(jiān)管［１０］。原料藥的生產(chǎn)因受環(huán)保、防爆防污染等諸多因素影響，申請(qǐng)人不具備或不完全具備商業(yè)化生產(chǎn)的條件，往往需要委托生產(chǎn)，或?qū)⒉糠稚a(chǎn)工序委托給其他生產(chǎn)企業(yè)甚至化工企業(yè)。個(gè)別申請(qǐng)人將制劑產(chǎn)品不同工序分別委托不同企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，或受托生產(chǎn)企業(yè)將受托品種部分生產(chǎn)工序再次委托其他企業(yè)生產(chǎn)的情況也實(shí)際存在，如將制劑的前段生產(chǎn)工藝（固體分散體、微粉化）等委托給其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)等。
２.３ 新建車間或生產(chǎn)線，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ）符合性情況有待確認(rèn)
化學(xué)藥創(chuàng)新藥的生產(chǎn)，尤其是原料藥的生產(chǎn)大多在新建車間或生產(chǎn)線進(jìn)行，雖在注冊(cè)申報(bào)前取得了相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證，但在進(jìn)行注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查前尚未進(jìn)行 ＧＭＰ 符合性檢查，是否具備上市商業(yè)化生產(chǎn)條件需在注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)予以重點(diǎn)關(guān)注并確認(rèn)。
三、化學(xué)藥創(chuàng)新藥注冊(cè)核查的主要問題
基于化學(xué)藥創(chuàng)新藥在注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查中的特點(diǎn)，本研究主要針對(duì)這些特殊性，梳理了化學(xué)藥創(chuàng)新藥在注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查發(fā)現(xiàn)的主要問題。
３.１藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系不完善
3.1.1 研究不充分，注冊(cè)過程中持續(xù)變更
部分化學(xué)藥創(chuàng)新藥申請(qǐng)人急于提交上市申請(qǐng)，還未進(jìn)行充分研究，確認(rèn)與驗(yàn)證亦不充分就提交了注冊(cè)申請(qǐng)，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥的生產(chǎn)操作、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等在注冊(cè)申報(bào)后進(jìn)行了變更，個(gè)別原料藥所用起始物料的來源也發(fā)生了變更；部分化學(xué)藥創(chuàng)新藥存在工藝驗(yàn)證不充分、設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)不足的問題。例如：某申請(qǐng)人對(duì)某片制粒干混工序和總混工序的生產(chǎn)操作進(jìn)行了變更，部分物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)行了變更，與申報(bào)資料不一致；某注射劑未對(duì)配制溶液的均一性進(jìn)行驗(yàn)證；某多規(guī)格片劑未對(duì)不同規(guī)格包裝工序進(jìn)行驗(yàn)證；某原料藥儲(chǔ)存溫度為 ２ ℃ ～ ８ ℃ ，未進(jìn)行運(yùn)輸確認(rèn)；配液系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)備確認(rèn)時(shí)，未進(jìn)行攪拌速率及溫度的確認(rèn)等。
建議申請(qǐng)人遵循研發(fā)規(guī)律，強(qiáng)化質(zhì)量管理，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十四條的規(guī)定，在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究、確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后，提出藥品上市許可申請(qǐng)，按照申報(bào)資料要求提交相關(guān)研究資料。一旦發(fā)生重大變更，申請(qǐng)人要向 ＣＤＥ 進(jìn)行申報(bào)，加強(qiáng)變更管理和研究。
3.1.2 不重視注冊(cè)申報(bào)品種的共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
由于創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入成本高，在注冊(cè)申報(bào)時(shí)申請(qǐng)人可能不具備生產(chǎn)條件，委托生產(chǎn)的情況較為突出，分階段委托生產(chǎn)組織模式共線品種多、生產(chǎn)線和設(shè)備更復(fù)雜。在委托生產(chǎn)中，受托企業(yè)同時(shí)承擔(dān)其他品種的生產(chǎn)，無法做到對(duì)新增品種進(jìn)行共線生產(chǎn)可行性評(píng)估，或共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流于形式。特別是在臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)階段，由于創(chuàng)新藥的藥理毒理數(shù)據(jù)不充分，未進(jìn)行共線評(píng)估即進(jìn)行共線生產(chǎn)，清潔效果確認(rèn)不充分等都是注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查中較為典型的案例。個(gè)別企業(yè)將細(xì)胞毒性產(chǎn)品與非細(xì)胞毒性產(chǎn)品共線生產(chǎn)，未充分評(píng)估共線生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)。共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過于簡(jiǎn)單，沒有綜合考慮藥品的特性與預(yù)定用途等因素，未全面分析殘留物具體的溶解性、毒理數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。在污染與交叉污染控制方面存在不足，未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制。
建議申請(qǐng)人將共線生產(chǎn)策略納入質(zhì)量協(xié)議中，共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)充分考慮品種在不同生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)情況，評(píng)估應(yīng)更加充分，并采取足夠的措施降低交叉污染風(fēng)險(xiǎn)；應(yīng)充分了解共線產(chǎn)品特性（藥理毒理、安全性）及清潔難易程度，制定可操作性強(qiáng)、科學(xué)、合理的清潔程序并應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。必要時(shí)，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來決定是否使用專用或獨(dú)立設(shè)施設(shè)備。
3.1.3技術(shù)轉(zhuǎn)移研究不充分
部分企業(yè)對(duì)產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移理解不夠，研究不充分。生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)移不充分或未成功即開展商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證中出現(xiàn)偏差無法找到根本原因。檢測(cè)方法轉(zhuǎn)移不充分，造成對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（ｏｕｔ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＯＯＳ）調(diào)查困難，復(fù)測(cè)頻率、復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)增加，企業(yè)未采取措施對(duì)產(chǎn)生的復(fù)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的管理，評(píng)估對(duì)研究結(jié)果的影響［１１］。
創(chuàng)新藥研發(fā)不同于仿制藥，可以借鑒參比制劑的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行比對(duì)研究。新藥研發(fā)過程中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，往往需要對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行開發(fā)，需要對(duì)新建立的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，但現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中對(duì)檢測(cè)方法的轉(zhuǎn)移做得不充分，以至于在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證階段出現(xiàn) ＯＯＳ 調(diào)查不充分，無法證明是方法本身的問題還是產(chǎn)品質(zhì)量的問題。
從藥品研制到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)系統(tǒng)工程，其目的是將在研制過程中所獲取的產(chǎn)品知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)企業(yè)。建議申請(qǐng)人參照美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＰＤＡ）及世界衛(wèi)生組織等發(fā)布的關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的相關(guān)指南要求開展化學(xué)藥創(chuàng)新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，加強(qiáng)技術(shù)轉(zhuǎn)移管理。對(duì)生產(chǎn)工藝、檢測(cè)方法等的轉(zhuǎn)移制定詳細(xì)的轉(zhuǎn)移方案，在轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)的偏差、ＯＯＳ 等建立相應(yīng)的管理制度，做好研究工作的銜接。
以上問題的產(chǎn)生均反映出申請(qǐng)人在藥學(xué)研制環(huán)節(jié)質(zhì)量管理的薄弱。目前針對(duì)藥學(xué)研制環(huán)節(jié)的規(guī)范性要求尚無明確的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)內(nèi)藥學(xué)研制過程中質(zhì)量管理水平參差不齊、尺度不一，給藥品審評(píng)及核查結(jié)論的判定帶來一定影響。建議組織制定針對(duì)藥學(xué)研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理規(guī)范以及相關(guān)要求，以提高藥學(xué)研制環(huán)節(jié)的規(guī)范性，保證核查結(jié)果的判定有規(guī)可依。
３.２藥品注冊(cè)申請(qǐng)人與受托單位之間的職責(zé)不清
按照《藥品注冊(cè)管理辦法》，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人取得藥品注冊(cè)證書后為藥品上市許可持有人（ＭＡＨ）。隨著 ２０１９ 年《中華人民共和國(guó)藥品管理法》的發(fā)布實(shí)施，藥品 ＭＡＨ 制度正式以法律的形式在中國(guó)建立。ＭＡＨ 制度下生產(chǎn)許可和上市許可實(shí)現(xiàn)分離，可更好地調(diào)動(dòng)和發(fā)揮市場(chǎng)資源配置的主動(dòng)性和靈活性，鼓勵(lì)創(chuàng)新［１２］?；瘜W(xué)藥創(chuàng)新藥的上市許可就充分利用了 ＭＡＨ 制度的紅利，在提交上市申請(qǐng)時(shí)進(jìn)行分段、多場(chǎng)地委托生產(chǎn)。中國(guó)現(xiàn)行 ＭＡＨ 制度中對(duì)于ＭＡＨ 的資質(zhì)，以及對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)與使用環(huán)節(jié)的安全、有效及質(zhì)量可控負(fù)責(zé)作出了要求［１３－ １５］。但在成為 ＭＡＨ 之前，處于藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的角色中，注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)仍然發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)人與受托單位之間分段生產(chǎn)的職責(zé)劃分不明，對(duì)委托生產(chǎn)的原料藥或制劑的變更、偏差管理不完善，對(duì)委托單位的質(zhì)量審計(jì)不充分等問題［１６］。
建議申請(qǐng)人通過細(xì)化質(zhì)量協(xié)議的方式與受托企業(yè)約定質(zhì)量責(zé)任，明確對(duì)委托生產(chǎn)過程中的偏差、變更、ＯＯＳ、放行等進(jìn)行審核的職責(zé)，加強(qiáng)對(duì)受托企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，有效實(shí)現(xiàn)對(duì)受托企業(yè)質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況的把控，落實(shí)主體責(zé)任，確保受托藥品的質(zhì)量。從核查角度，建議明確針對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人分段委托生產(chǎn)的核查要點(diǎn)，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)予以重點(diǎn)關(guān)注。從監(jiān)管角度，建議明確生產(chǎn)許可中對(duì)于分段、多場(chǎng)地委托生產(chǎn)的規(guī)定，統(tǒng)一境內(nèi)外分段生產(chǎn)的要求，加強(qiáng)對(duì)多場(chǎng)地和委托生產(chǎn)的監(jiān)管。
３.３ ＧＭＰ 符合性的問題突出
按照《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十七條，對(duì)于創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查（簡(jiǎn)稱“上市前藥品 ＧＭＰ 檢查”）。在對(duì)近 ３ 年１１４ 個(gè)化學(xué)藥創(chuàng)新藥的注冊(cè)核查任務(wù)統(tǒng)計(jì)過程中發(fā)現(xiàn)，僅有 ２６ 個(gè)（占比 ２２． ８％ ）在注冊(cè)核查時(shí)同步開展了藥品 ＧＭＰ 符合性檢查，發(fā)現(xiàn)存在主要缺陷的有１０ 個(gè)。對(duì)于此種情況，各省檢查機(jī)構(gòu)開展 ＧＭＰ 符合性檢查的規(guī)則和尺度尚未統(tǒng)一。同時(shí) ＣＤＥ 對(duì)于注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查通常僅要求開展靜態(tài)核查，ＧＭＰ 符合性檢查不開展或僅橋接判斷，可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。
圖 ４ 為注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查中發(fā)現(xiàn)的 ＧＭＰ 缺陷，共計(jì)９４６ 條，其中文件管理和質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷占比最高，分別為 ２３％ 和 ２１． ６％ ；其次為設(shè)備、確認(rèn)與驗(yàn)證方面的缺陷占比較高，分別為 １０． ８％ 和８． ８％ 。雖然注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查過程中也會(huì)關(guān)注藥品生產(chǎn)企業(yè) ＧＭＰ 的情況，但藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查不是全體系的 ＧＭＰ 檢查。
為了確保上市產(chǎn)品生產(chǎn)的持續(xù)合規(guī)，建議創(chuàng)新藥申請(qǐng)人主動(dòng)向當(dāng)?shù)厥【痔岢錾鲜星?ＧＭＰ 檢查的申請(qǐng)，在藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)同步進(jìn)行藥品ＧＭＰ 符合性檢查。對(duì)在注冊(cè)核查中發(fā)現(xiàn)的 ＧＭＰ 缺陷在產(chǎn)品上市前應(yīng)進(jìn)行全面整改，并將整改情況報(bào)所在地省局。建議屬地監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)創(chuàng)新藥上市后ＧＭＰ符合性監(jiān)督檢查與抽樣檢驗(yàn)，強(qiáng)化監(jiān)管力度。
四、結(jié)語
研發(fā)環(huán)節(jié)是創(chuàng)新藥生命周期的源頭，藥品的基本屬性取決于研發(fā)質(zhì)量，因而研發(fā)環(huán)節(jié)的監(jiān)管也是國(guó)家藥品生命周期監(jiān)管的起點(diǎn)，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)首要履行好主體責(zé)任。質(zhì)量管理體系不完善、與受托機(jī)構(gòu)之間的職責(zé)劃分不清以及存在 ＧＭＰ 符合性問題等都可能影響創(chuàng)新藥的安全、有效和質(zhì)量可控等成藥性指標(biāo)?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》 （主席令第31號(hào)） 第六條規(guī)定了 ＭＡＨ 的法律責(zé)任，即對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)以及使用全過程中的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。藥品注冊(cè)申請(qǐng)人取得藥品注冊(cè)證后即為 ＭＡＨ，應(yīng)當(dāng)按照我國(guó)法律法規(guī)，落實(shí)主體責(zé)任，明確與委托單位之間的職責(zé)，對(duì)質(zhì)量體系管理進(jìn)一步加強(qiáng)。
作者｜葉笑（CFDI） 董江萍（國(guó)際交流中心）
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