“以患者為中心”的藥物研發(fā)是以患者的需求為出發(fā)點(diǎn)，讓患者參與藥物研發(fā)，該理念已經(jīng)成為目前藥物研發(fā)的核心指導(dǎo)思想，因此為了指導(dǎo)以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)， CDE于2023年7月27日發(fā)布了該指導(dǎo)原則。
實(shí)際上 “以患者為中心”的理念一直貫穿在臨床診療實(shí)踐以及臨床試驗(yàn)中，如診療實(shí)踐中強(qiáng)調(diào)的“以人為本”，臨床試驗(yàn)中的基石“赫爾辛基宣言”，以及反復(fù)強(qiáng)調(diào)的“獲益風(fēng)險(xiǎn)比”，都體現(xiàn)了“以患者為中心”的理念。但是真正將“以患者為中心”納入法規(guī)、指導(dǎo)原則是從近年來(lái)才開(kāi)始的，從2012年開(kāi)始FDA發(fā)布了一系列的患者參與研發(fā)的指導(dǎo)原則，到2020年EMA在2025監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略中強(qiáng)調(diào)證據(jù)生成中要加強(qiáng)患者相關(guān)性問(wèn)題，再到2021年ICH 發(fā)布了E8(R1) 明確了患者參與研發(fā)的內(nèi)容，此后FDA、EMA及CDE先后發(fā)布了多個(gè)“患者參與研發(fā)”的指導(dǎo)原則，標(biāo)志著“以患者為中心”的藥物研發(fā)策略進(jìn)入了新的階段，上升到法規(guī)指南的層面。
本指導(dǎo)原則的目的有以下三點(diǎn)：
1、闡明以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體原則和關(guān)鍵要素
2、說(shuō)明如何收集并將患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)納入整體臨床研發(fā)計(jì)劃和試驗(yàn)設(shè)計(jì)
3、說(shuō)明與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流的重點(diǎn)內(nèi)容
總體原則
以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的前提是仍應(yīng)滿足藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則。建議同時(shí)參考 ICH E8(R1)和國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則》，以及針對(duì)特定疾病藥物研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)原則等。除此之外，從以患者為中心的角度出發(fā)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的原則有以下4點(diǎn)：
（一）將患者需求貫穿藥物研發(fā)全過(guò)程
（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該體現(xiàn)患者需求
（三）應(yīng)該改善受試者體驗(yàn)、減輕受試者負(fù)擔(dān)
（四）加強(qiáng)早期和全過(guò)程溝通交流
“以患者為中心”的原則應(yīng)該貫穿藥物研發(fā)的全生命周期，充分了解患者的“經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)、需求和偏好”。粗略的將藥物研發(fā)分為“臨床前”、“臨床”和“上市后”：
從藥物開(kāi)發(fā)的臨床前階段甚至更早期就應(yīng)該根據(jù)擬定的適應(yīng)癥來(lái)確定產(chǎn)品的治療目標(biāo)，針對(duì)這個(gè)適應(yīng)癥的治療現(xiàn)狀，以及治療藥物能夠讓患者達(dá)到治療結(jié)局，以及當(dāng)前治療的不足，來(lái)確定新研發(fā)的產(chǎn)品的臨床定位，根據(jù)臨床定位擬定潛在的優(yōu)勢(shì)。此外，根據(jù)未來(lái)的臨床定位，適應(yīng)癥人群，來(lái)設(shè)計(jì)產(chǎn)品的劑型和遞送方式。比如對(duì)于兒童患者人群，通常會(huì)將口服給藥劑型設(shè)計(jì)為溶液劑、顆粒劑；對(duì)于重癥疾病患者，無(wú)法經(jīng)口給藥的，設(shè)計(jì)成注射劑更符合患者的實(shí)際需求。
在臨床階段，需要考慮參加臨床試驗(yàn)是否給患者帶來(lái)了額外的風(fēng)險(xiǎn)或者不適。例如在NASH（非酒精性脂肪肝炎）的臨床試驗(yàn)中，診斷和療效確認(rèn)都需要對(duì)患者做肝穿活檢，該操作可能對(duì)患者參加臨床試驗(yàn)的意愿造成影響。
對(duì)于臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的選擇，應(yīng)該關(guān)注患者對(duì)疾病帶來(lái)的不良影響的體驗(yàn)，例如對(duì)于眩暈的治療，對(duì)于患者而言更想達(dá)到的臨床終點(diǎn)是快速緩解眩暈的癥狀，而不是縮短眩暈持續(xù)時(shí)間（如從眩暈5天縮短到4天）。
在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)該盡可能的優(yōu)化試驗(yàn)的流程，減輕患者的負(fù)擔(dān)。如優(yōu)化采樣時(shí)間，提供交通服務(wù)等。
藥品上市后，患者需要對(duì)產(chǎn)品具有知情選擇權(quán)，才有助于做出選擇。而確保藥物的可及性也相當(dāng)重要。
綜上所述，藥物開(kāi)發(fā)中需要“以終為始”，在研發(fā)的全生命周期中考慮患者需求，改善患者的體驗(yàn)，減輕患者的負(fù)擔(dān)，盡早與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。
以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮
（一）以患者為中心的臨床整體研發(fā)計(jì)劃。
藥物研發(fā)的終極目標(biāo)是使患者以最小的風(fēng)險(xiǎn)獲得最大的治療獲益，因此整體的研發(fā)計(jì)劃應(yīng)該以終為始，在全流程中貫穿“以患者為中心”的原則。
重要的是，從臨床實(shí)踐中挖掘特定疾病未滿足的臨床需求，根據(jù)已有信息，在充分調(diào)研的基礎(chǔ)上評(píng)估是否需要開(kāi)展收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究以及研究?jī)?nèi)容，以解決臨床研發(fā)中重要的科學(xué)問(wèn)題。例如，對(duì)于某些發(fā)病率低、表型復(fù)雜、臨床診療認(rèn)知有限的罕見(jiàn)疾病，在開(kāi)展藥物研發(fā)之初，可以先對(duì)擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥開(kāi)展臨床調(diào)研和疾病自然史研究。
在整體研發(fā)計(jì)劃中應(yīng)該采取階段性的研究決策考慮和動(dòng)態(tài)調(diào)整。例如，為了支持在關(guān)鍵研究階段入選人群范圍更接近臨床目標(biāo)人群（如在某個(gè)成人與兒童共患適應(yīng)癥的成人研究中同時(shí)納入 12 歲以上青少年），需要在早期階段，結(jié)合臨床需求和藥物特點(diǎn)，獲得相應(yīng)的非臨床和臨床證據(jù)。擬用于后期的臨床結(jié)局評(píng)估工具應(yīng)在早期階段完成探索和初步驗(yàn)證。
在符合科學(xué)性的原則下，優(yōu)化臨床研發(fā)策略，從而提高研發(fā)效率。例如基于成人數(shù)據(jù)的兒科適應(yīng)癥外推、建模模擬輔助藥物研發(fā)、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等，避免不必要的患者暴露。
（二）收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究
在本指導(dǎo)原則中對(duì)“患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)”的解釋是：所有由患者、患者的家屬、監(jiān)護(hù)者、看護(hù)者提供的對(duì)疾病和相關(guān)治療的經(jīng)驗(yàn)、觀點(diǎn)、需求和偏好等信息。
FDA在2021年發(fā)布的《新藥和生物制品的獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估供企業(yè)用的指導(dǎo)原則》中術(shù)語(yǔ)患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)（patient experience data）包括：（1）是指由患者、患者家屬成員和家庭護(hù)理員、患者權(quán)益組織、疾病研究基金會(huì)、研究人員和藥物生產(chǎn)商收集的數(shù)據(jù)。（2）旨在提供患者對(duì)疾病或狀況體驗(yàn)的信息，包括：（a）這類(lèi)疾病或狀態(tài)或相關(guān)治療對(duì)患者生活的影響（包括身體和心理影響），以及（b）患者對(duì)這類(lèi)疾病或狀態(tài)的治療偏好。
收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究，就是指收集上述患者信息的研究，為藥物研發(fā)提供支持，不同于具體的藥物臨床試驗(yàn)?；颊唧w驗(yàn)數(shù)據(jù)研究的基本要素如下圖所示：
（三）以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素
第1條要素：以患者需求為導(dǎo)向的研究目的
在確定研究目的時(shí)，需考慮疾病的自然史、試驗(yàn)藥物的治療目標(biāo)、患者偏好信息等。
例如，治療慢性膽汁淤積性肝病的藥物一般以改善疾病進(jìn)展為目的；但是這種疾病常常伴有瘙癢癥狀，嚴(yán)重瘙癢會(huì)顯著影響患者的生活質(zhì)量，在這種情況下，以改善瘙癢癥狀作為目標(biāo)適應(yīng)癥進(jìn)行新藥研發(fā)，也可以為患者帶來(lái)臨床獲益。
第2條要素：選擇合適的目標(biāo)人群
在藥物研發(fā)過(guò)程中，申辦者應(yīng)當(dāng)結(jié)合疾病特點(diǎn)、藥物作用機(jī)制、已知安全性與有效性特征以及現(xiàn)有治療等，納入獲益-風(fēng)險(xiǎn)比最優(yōu)的受試者，并盡量促進(jìn)受試者人群的代表性。
一方面，納入最有可能從試驗(yàn)中獲益的患者，以保障受試者的安全和權(quán)益。
例如，對(duì)于缺乏有效的后線治療手段的疾病，若試驗(yàn)藥物療效尚不明確，則后線治療患者相較一線治療患者更有可能從中獲益。
例如，如果作用機(jī)制或已有數(shù)據(jù)表明，試驗(yàn)藥物在生物標(biāo)志物陽(yáng)性的患者中有明顯的療效，而在標(biāo)志物陰性的患者中療效較小甚至沒(méi)有療效，則標(biāo)志物陽(yáng)性的患者最有可能從試驗(yàn)中獲益；而在用于富集受試者的標(biāo)志物把握度不足、標(biāo)志物陰性患者的治療手段受限的情況下，也可考慮納入標(biāo)志物陰性患者。
另一方面，不應(yīng)沒(méi)有任何科學(xué)理由地排除特定人群，比如兒童、老年人、孕婦、肝腎功能不全的患者等，如果同樣存在臨床需求，那么應(yīng)該在前期研究數(shù)據(jù)支持的前提下盡量納入，除非存在明顯安全性隱患，或有證據(jù)表明不太可能獲益。
前瞻性地積累必要的支持性數(shù)據(jù)，可以避免在后期臨床試驗(yàn)中對(duì)研究人群做不必要的限制。
例如，對(duì)于可能合并肝功能不全的慢性肝病適應(yīng)癥、或疾病本身常會(huì)對(duì)患者肝功能產(chǎn)生影響的罕見(jiàn)疾病，在前期肝功能損害研究數(shù)據(jù)支持的前提下，在后期臨床試驗(yàn)中可考慮納入肝功能不全患者，但要做好風(fēng)險(xiǎn)管理。
第3個(gè)要素：選擇對(duì)于受試者最佳且可及的對(duì)照
臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組選擇應(yīng)充分保障受試者獲得治療的權(quán)益，符合倫理原則，例如某適應(yīng)癥已有上市且可及的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，則不能選擇安慰劑做對(duì)照。
由于公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案會(huì)不斷修訂，預(yù)期適當(dāng)?shù)膶?duì)照組選擇將隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。因此，建議在結(jié)合患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇當(dāng)前臨床實(shí)踐中最佳且可及的治療的基礎(chǔ)上，關(guān)注其他可用治療，評(píng)估未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)治療需求的動(dòng)態(tài)變化，前瞻性地選擇對(duì)照組。
總體而言，應(yīng)避免將次優(yōu)治療作為對(duì)照，從而影響受試者的治療選擇。
若在臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中，目標(biāo)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，應(yīng)及時(shí)告知受試者，保障受試者充分了解其它可選擇的治療手段，并保障受試者自主選擇是否退出試驗(yàn)的權(quán)利。
第4個(gè)要素：基于臨床結(jié)局評(píng)估的有效性評(píng)價(jià)
臨床結(jié)局評(píng)估的定義：它是指來(lái)自患者及其看護(hù)者、醫(yī)生或其他評(píng)估人員，用于評(píng)價(jià)患者個(gè)體感受、功能或生存狀態(tài)的評(píng)估工具或手段，通常需要主觀評(píng)估而非直接的事實(shí)呈現(xiàn)。
根據(jù)不同報(bào)告者，臨床結(jié)局評(píng)估分為：醫(yī)生報(bào)告結(jié)局（ClinRO）、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、觀察者報(bào)告結(jié)局（ ObsRO），還包括基于測(cè)試評(píng)估患者表現(xiàn)的功能結(jié)局（PerfO）。
患者報(bào)告結(jié)局PRO 是直接由患者本人報(bào)告的癥狀、體征、功能或其他方面的測(cè)量，未經(jīng)醫(yī)生或其他人的外部修正和解釋。測(cè)PRO的工具通常為量表、問(wèn)卷調(diào)查、數(shù)字評(píng)分或患者日志等。例如，患者整體評(píng)估（PGA）、數(shù)字評(píng)分量表（NRS）等。
醫(yī)生報(bào)告結(jié)局ClinRO 是專業(yè)醫(yī)護(hù)人員基于檢查或觀察到的患者疾病和健康狀態(tài)的測(cè)量結(jié)果，多涉及對(duì)于患者體征、癥狀、行為或疾病相關(guān)的其他現(xiàn)象的臨床判斷或基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨床判斷。例如，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）等。
觀察者報(bào)告結(jié)局 ObsRO 是由日常生活照護(hù)者報(bào)告的患者健康狀況結(jié)果的測(cè)量。例如，照護(hù)者記錄的兒童癲癇發(fā)作頻率日記等。
基于測(cè)試評(píng)估患者表現(xiàn)的功能結(jié)局PerfO 是患者完成一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的功能任務(wù)時(shí)，由經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)的人員或患者獨(dú)自評(píng)估的測(cè)量值。例如，6分鐘步行試驗(yàn)， 6MWT，即患者6分鐘內(nèi)的步行距離，用于分析心血管和肺部疾病患者功能能力。
此外，復(fù)合型臨床結(jié)局評(píng)估工具中可能包含多種類(lèi)型的臨床結(jié)局評(píng)估，如 ClinRO 和 PRO 的組合等。
如何選擇與目的相符的臨床結(jié)局評(píng)估工具？：
•對(duì)于有癥狀或功能障礙的病癥，一般采用 PRO評(píng)估，因?yàn)樗鼈兲峁┝嘶颊吒惺芎凸δ荏w驗(yàn)的直接證據(jù)。
•當(dāng)患者不能提供自我報(bào)告時(shí)，往往需要基于觀察體征、事件的報(bào)告或反映患者感受和功能的行為來(lái)報(bào)告（例如 ClinRO、 ObsRO），不鼓勵(lì)由其他人代替患者從患者視角進(jìn)行報(bào)告的間接測(cè)量方法。
•在需要臨床判斷來(lái)解釋觀察結(jié)果的情況下，應(yīng)該使用 ClinRO 評(píng)估，例如評(píng)估斑塊型銀屑病的銀屑病皮損面積及嚴(yán)重性指數(shù)（ PASI）。
•PerfO 測(cè)量可用于通過(guò)一項(xiàng)或一系列的標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)，以標(biāo)準(zhǔn)化的方式評(píng)估患者的功能（例如：測(cè)量運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能等）。
第5個(gè)要素：在安全性監(jiān)測(cè)中納入患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)
藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)是患者選擇藥物時(shí)考慮的重要因素之一。
通過(guò)前期收集患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的結(jié)果，可以了解患者對(duì)于特定不良反應(yīng)的看法和耐受程度，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中重點(diǎn)收集患者關(guān)注、耐受度較差從而影響其依從性的事件，尤其對(duì)于毒性較大、用藥療程長(zhǎng)的藥物。例如，在評(píng)價(jià)治療慢性腎病貧血藥物的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，納入主要心血管不良事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）作為安全性終點(diǎn)。關(guān)注癥狀性不良事件的評(píng)估（如惡心、疼痛等），可以選擇 PRO 測(cè)量，以直接反映患者的感受。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)體現(xiàn)有效的風(fēng)險(xiǎn)管理，以保障受試者安全。尤其對(duì)于特殊人群和安全性風(fēng)險(xiǎn)較高的受試者，必要時(shí)考慮制定針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，包括完善必要的評(píng)估檢查，在給藥和隨訪過(guò)程中設(shè)置適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)項(xiàng)目與頻率（或在必要時(shí)進(jìn)行非計(jì)劃監(jiān)測(cè)），以及針對(duì)性的預(yù)防/處理方法和隨訪計(jì)劃等。例如在CART項(xiàng)目中，CRS和ICANS是最應(yīng)關(guān)注的AE，那么在細(xì)胞回輸以后，會(huì)持續(xù)的進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)、心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度，提前備好托珠單抗這類(lèi)藥品。
如何與審評(píng)機(jī)構(gòu)的進(jìn)行溝通交流？
審評(píng)機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)申請(qǐng)人從藥物研發(fā)的早期階段積極的進(jìn)行溝通交流。CDE鼓勵(lì)溝通的內(nèi)容如下：
綜合來(lái)講，如果在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中選擇臨床結(jié)局評(píng)估終點(diǎn)，那么申請(qǐng)人需要證明這個(gè)臨床結(jié)局評(píng)估是合理的、可行的，并具有度量性、信度，并據(jù)此與監(jiān)管進(jìn)行溝通。
參考文獻(xiàn)：
1.以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心，2023年7月27日。
2.以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心，2023年7月27日。
3.以患者為中心的藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心，2023年7月27日。
4. 組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（試行），國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心，2022 年 11 月。
5. 患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行），國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心，2021 年 12 月。
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