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標題：存放時限驗證

咨詢內(nèi)容：WHO指南規(guī)定可選取1-3批進行中間產(chǎn)品存放時限驗證，具體批次數(shù)如何評估選擇？ 若產(chǎn)品工藝簡單、物料性質(zhì)穩(wěn)定、不易受光照、溫濕度、空氣等影響，是否存放時限可以選取1批進行

回復(fù)：您好。中間產(chǎn)品的存放時限通常應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定，可以在中試規(guī)?；蚍糯笊a(chǎn)中進行存放時限研究，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗證中進行確認或驗證。此外，涉及工藝、設(shè)備、貯藏條件、原輔料和包材發(fā)生變更時，需要通過風(fēng)險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究、確認或驗證。 一般而言，需采用多批代表性批次樣品進行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風(fēng)險評估來確定研究批次。目前，主要通過穩(wěn)定性試驗積累數(shù)據(jù)確定存放時限，某些特殊情形下，也可通過使用前再檢測的方式來確保其能夠繼續(xù)用于生產(chǎn)。 WHO TRS 992 Annex 4 General guidance on hold-time studies (存放時限研究通用指南)指出，生產(chǎn)過程中各物料應(yīng)存放在適當(dāng)?shù)臈l件下，確保存放條件（包括環(huán)境和時限）對后續(xù)生產(chǎn)、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品和成品質(zhì)量不會產(chǎn)生不良影響。WHO要求確定可接受的最長存放時限（注：并非指即將超出可接受標準的臨界存放時限）。 通?？蛇x擇1個或多個批次的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品來確定存放時限，同時也要求結(jié)合物料的特性和其他相關(guān)方面，通過風(fēng)險評估來確定適當(dāng)?shù)呐螖?shù)。值得注意的是，WHO的指南并非要求進行中間產(chǎn)品存放時限驗證，而是要求存放時限需經(jīng)過研究后確定。 世界各個國家的相關(guān)法規(guī)或指南中均對中間產(chǎn)品儲存有相關(guān)要求，但也多未提出具體批次數(shù)。例如，F(xiàn)DA要求，如果生產(chǎn)商計劃儲存待包裝藥品，應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明在所述容器中延長儲存時間不會對藥品產(chǎn)生不利影響，但未規(guī)定考察的批次數(shù)。EMA Manufacture of the finished dosage form (成品制劑的生產(chǎn)) 指出，通常延長口服固體制劑（中間產(chǎn)品）儲存時間超過30天、無菌產(chǎn)品超過24小時，如有必要，應(yīng)提供至少2批試驗批的存放時間穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。 我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）　第二百三十二條規(guī)定，持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察。 總之，中間產(chǎn)品存放時限的確認或驗證未規(guī)定具體批次數(shù)，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)基于對品種的理解和知識來確認選定的批次數(shù)，并使用科學(xué)的方法進行確認或驗證。