醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)過程中對于終產(chǎn)品進(jìn)行生物相容性評價是必不可少的的環(huán)節(jié)，因其周期往往較長，評價的充分性和完整性往往是影響整個設(shè)計(jì)開發(fā)過程至關(guān)重要的環(huán)節(jié)?；诖?，作者針對性的對于生物學(xué)評價常用的生物學(xué)試驗(yàn)談?wù)勗趯?shí)踐過程中的一些心得，避免大家踩同樣的坑。
首先我們結(jié)合器審中心中涉及生物學(xué)評價方面的問題，先針對性的看看大家關(guān)注的問題以及器審中心的回答。我們在實(shí)際過程中最想省掉的可能就是生物學(xué)試驗(yàn)了，那么我們先看下哪些材料可以豁免生物學(xué)試驗(yàn)?zāi)兀?/span>
生物學(xué)評價不能豁免，可通過等同性比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有相同的生物相容性，從而確定申報產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)的減化或免除。對于符合YY 0341.1附錄B的材料，仍需通過等同性比較，如論證生產(chǎn)過程是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險，兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因?yàn)樯a(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物），若經(jīng)評價，生產(chǎn)過程不引入新的生物學(xué)風(fēng)險，則可認(rèn)為豁免生物學(xué)試驗(yàn)。
看到這里是不是覺得很爽，其實(shí)并不是所有材料都需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的，是有許多材料可以豁免生物學(xué)試驗(yàn)的。大家可以放心大膽的使用，這是來自器審中心的回復(fù)。
此外，我們也可以選擇已上市同等產(chǎn)品（通常為自己家的已上市產(chǎn)品，別家的通常也很難拿到等同性證據(jù)）的數(shù)據(jù)，但我們需要考慮一些影響生物相容性風(fēng)險的因素，具體可參考器審中心的答復(fù)。
（1） 影響生物相容性風(fēng)險的主要因素有：產(chǎn)品的材料化學(xué)組成（包括各組成材料比例）、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。
（2）若受試品與申報產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗(yàn)報告適用于申報產(chǎn)品，必要時補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目的補(bǔ)充試驗(yàn)等。
至于詳細(xì)的生物學(xué)試驗(yàn)需要進(jìn)行哪些，這里不過多介紹，大家參照最新的GB/T 16886.1-2022（2023年5月1日生效）附錄A 生物學(xué)風(fēng)險評定涉及的終點(diǎn)，根據(jù)醫(yī)療器械分類（人體接觸類型及接觸時間）選擇對應(yīng)的生物學(xué)評價終點(diǎn)（即生物學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目），如下表所示。
值得一提的是，關(guān)于慢性毒性，其周期是生物學(xué)試驗(yàn)中周期比較長的試驗(yàn)項(xiàng)目，同時也容易存在一定的失敗性，可采用化學(xué)表征+毒理學(xué)評價的方式代替，這一點(diǎn)在器審中心發(fā)表的論文（醫(yī)療器械生物相容性評價：現(xiàn)狀、進(jìn)展和趨勢，中國醫(yī)療器械信息，2021,27,11）中有提及，感興趣的可自行下載查看。此外，對于生殖和發(fā)育毒性以及降解是需要根據(jù)材料的特性進(jìn)行，而不是都不需要做。比如對于新材料或材料有已知的生殖或發(fā)育毒性，或者器械用于孕婦，則需要進(jìn)行生殖與發(fā)育毒性測試；若材料存在降解可能的，就要提供降解信息。
同時，對于不同類型或與組織持續(xù)接觸時間不同的器械部件，需要分別浸提和測試。這一點(diǎn)非常常見也非常重要，比如某一產(chǎn)品存在輸送和植入部分，則輸送和植入部分需要分別進(jìn)行測試，也就是需要根據(jù)GB/T 16886.1附錄A的表進(jìn)行生物學(xué)評價終點(diǎn)分別選擇和測試。對于長期（大于24h小于30天）或持久接觸（大于30天）的醫(yī)療器械，建議采用72h浸提時間，同時對于植入部分，浸提溫度建議選擇55±2攝氏度。同時，我們最關(guān)心的浸提濃度，通常我們會被告知為0.2g/mL（來自GB/T 16886.12表1，可能因?yàn)槲覀兊钠餍禐椴灰?guī)則形狀），但關(guān)于浸提是使用表面積還是重量，建議優(yōu)先選擇表面積（至少FDA也是認(rèn)可的，如果申報FDA建議選擇表面積），具體的可參考ISO 10993-12。此外，我們也看下器審中心關(guān)于濃度的答復(fù)。
對于試驗(yàn)中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的評價指標(biāo)，試驗(yàn)報告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
浸提溶劑的選擇也是生物學(xué)試驗(yàn)中至關(guān)重要的，對于浸提溶劑CMDE有相應(yīng)的答復(fù)，值得注意的是這是2018年的答復(fù)。GB/T 16886.3已更新至2019版，如果沒有記錯的話也是需要雙浸提的。
對于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗(yàn)體系中細(xì)胞生長的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性兩種物質(zhì)的能力，應(yīng)當(dāng)考慮作為細(xì)胞毒性試驗(yàn)首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對于致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)等項(xiàng)目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質(zhì)；對于遺傳毒性試驗(yàn)，根據(jù)GB/T 16886.3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，適當(dāng)時，應(yīng)使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應(yīng)與試驗(yàn)系統(tǒng)相容。
2018年器審中心共性問題回答生物學(xué)試驗(yàn)浸提介質(zhì)種類有何注意事項(xiàng)？
此外，我們在設(shè)計(jì)開發(fā)過程中常見的問題，比如是否可以采用原材料或替代性樣品進(jìn)行生物學(xué)評價，這個我們可以看看器審中心的答復(fù)。值得一提的是因?yàn)橹踩霕悠烦３２捎锰娲鷺悠愤M(jìn)行，尺寸要求在標(biāo)準(zhǔn)中有明確的規(guī)定（具體參照GB/T 16886.6），因此也常常成為發(fā)補(bǔ)的重點(diǎn)。因此，我們在生產(chǎn)植入樣品時，建議擬定一個制備方案，并在其中從植入試驗(yàn)劑量、樣品表面特性等方面綜合分析植入試驗(yàn)?zāi)芊翊矸N產(chǎn)品的局部植入反應(yīng)風(fēng)險。
生物學(xué)評價應(yīng)考慮產(chǎn)品制造所用材料、預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質(zhì)、 降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質(zhì)對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗(yàn)原則上應(yīng)采用終產(chǎn)品進(jìn)行或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進(jìn)行試驗(yàn)，但需對試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。另外，當(dāng)一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗(yàn)樣品時應(yīng) 考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時間不同，應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。
至此，我們講完了生物學(xué)試驗(yàn)，那么一份完整的生物學(xué)評價報告應(yīng)包含哪些部分呢。這一點(diǎn)我們可以從醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明中找到答案（完整版本可公眾號內(nèi)回復(fù) 注冊申報 獲?。?/span>
（1）描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。
（2）描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價。
（3）生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。
（4）已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價。
（5）選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。
（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。
NMPA 醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明
到此通過生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行的生物學(xué)評價就介紹完畢了，那么待后期產(chǎn)品上市后，如在實(shí)際生產(chǎn)過程中，修改了原材料或工藝發(fā)生了變化，是否需要重新進(jìn)行生物學(xué)評價呢？我想答案是肯定的，基本原則就是當(dāng)我們的風(fēng)險產(chǎn)生了變化則需要重新進(jìn)行生物學(xué)評價，這一點(diǎn)與風(fēng)險管理一樣是貫穿產(chǎn)品整個生命周期的。具體需要評價哪些問題可參考《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評價指南》（2020年第33號）。
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