摘 要 / Abstract
在藥品上市許可持有人制度下，藥品上市許可和生產(chǎn)許可實現(xiàn)“解綁”，藥品委托生產(chǎn)已經(jīng)相當(dāng)普遍。近年來，國內(nèi)生物制品企業(yè)基于節(jié)約運營成本、優(yōu)化資源配置等因素考慮，對于原液和制劑產(chǎn)品分開委托生產(chǎn)的需求日益增長。本文重點選取國外生物制品分段生產(chǎn)實施較為成熟的歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)，研究在藥品上市許可持有人制度下委托生產(chǎn)、生物制品分段生產(chǎn)的法規(guī)要求及實踐經(jīng)驗，并提出我國實施生物制品分段生產(chǎn)的建議。
Under the marketing authorization holder (MAH) system, the separation of drug marketing license and production license has become common, and contract production of drugs is widely practiced. In recent years, domestic biological product enterprises in China have shown an increasing demand for divided contract production of drug substance and final drug product. This paper focuses on studying the regulatory requirements and practical experience of divided contract production of biological products under the MAH system in the European Union, the United States, Japan, and other countries and regions. Suggestions on the implementation of divided contract production of biological products in China are also provided.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
藥品上市許可持有人；藥品委托生產(chǎn)；生物制品；分段生產(chǎn)；法規(guī)；實踐
marketing authorization holder; contract production of drugs; biological products; divided contract production; regulations; practice
2019 年新修訂的《藥品管理法》頒布實施后，藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）制度全面推行，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)得到快速發(fā)展。在持有人制度下，藥品上市許可和生產(chǎn)許可實現(xiàn)“解綁”，藥品委托生產(chǎn)逐漸常態(tài)化，分段生產(chǎn)的問題隨之顯現(xiàn)。生物制品分段生產(chǎn)是目前企業(yè)界較為關(guān)注的問題之一，屬于生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展中出現(xiàn)的新業(yè)態(tài)、新需求。歐美等發(fā)達國家和地區(qū)已實施生物制品分段生產(chǎn)多年，積累了較為充分的實踐經(jīng)驗。為此，筆者整理了美國、歐盟、日本等國家和地區(qū)的生物制品分段生產(chǎn)法規(guī)和實踐做法，以期為我國探索生物制品分段生產(chǎn)的實施提供借鑒。
1、生物制品分段生產(chǎn)概述
生物制品分段生產(chǎn)是指將生物制品生產(chǎn)的各階段進行劃分，通過委托或集團內(nèi)協(xié)作的方式進行階段性生產(chǎn)。目前，討論最多的是原液和制劑分開生產(chǎn)。生物制品分段生產(chǎn)涉及多個生產(chǎn)場地，有可能是同一受托生產(chǎn)企業(yè)，但更多的可能是不同受托生產(chǎn)企業(yè)。
與傳統(tǒng)的全部工序整段生產(chǎn)（包括自行整段生產(chǎn)和委托整段生產(chǎn)）相比，生物制品分段生產(chǎn)有利于專業(yè)化分工，提升工藝穩(wěn)定性和專業(yè)度；有利于充分利用資源，避免產(chǎn)能過度重復(fù)建設(shè)，造成資源浪費；有利于提高生產(chǎn)效率，保障重要、緊缺產(chǎn)品供應(yīng)；有利于鼓勵研發(fā)創(chuàng)新，降低產(chǎn)品研發(fā)成本投入，促進創(chuàng)新藥產(chǎn)品盡早研發(fā)上市；有利于產(chǎn)業(yè)安全，分段布局，避免自然災(zāi)害、不可抗力等因素對單一場地造成嚴重損害，無法快速恢復(fù)產(chǎn)能等。
同時，生物制品由單一場地負責(zé)產(chǎn)品的整段生產(chǎn)變?yōu)槎鄠€場地分段生產(chǎn)，容易引入一些潛在風(fēng)險，包括持有人對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程質(zhì)量安全把控的風(fēng)險[1] ；持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)之間、多個受托生產(chǎn)企業(yè)之間權(quán)利義務(wù)責(zé)任劃分不清的風(fēng)險[2] ；不同主體之間物料、中間品、半成品儲存、轉(zhuǎn)運、交接的質(zhì)量風(fēng)險和責(zé)任風(fēng)險；產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量安全問題，事件調(diào)查歸因難度增大的風(fēng)險；產(chǎn)品質(zhì)量安全事件損害賠償?shù)淖坟?zé)風(fēng)險；持有人所在地區(qū)藥品監(jiān)管部門跨區(qū)域監(jiān)管的風(fēng)險；持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)所在地區(qū)藥品監(jiān)管部門跨區(qū)域協(xié)調(diào)監(jiān)管的風(fēng)險[3] 等。
2、國外持有人制度關(guān)于委托生產(chǎn)的法規(guī)要求
美國、歐盟、日本、巴西均執(zhí)行持有人制度，對藥品委托生產(chǎn)的規(guī)定基本相似。
1. 持有人和生產(chǎn)場地
美國對于境外或境內(nèi)的持有人和生產(chǎn)場地均可以接受，持有人和生產(chǎn)場地均應(yīng)接受美國食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）的監(jiān)督檢查。日本與美國相似，通常持有人必須為境內(nèi)設(shè)立的機構(gòu)，境外設(shè)立的機構(gòu)需要指定境內(nèi)擁有許可證的機構(gòu)作為其持有人實現(xiàn)產(chǎn)品在日本的上市，持有人負責(zé)產(chǎn)品在日本的生產(chǎn)和銷售。在一些特例情況下，日本也接受境外持有人，但必須指定境內(nèi)持有人承擔(dān)上市后的責(zé)任。日本對于境內(nèi)或境外生產(chǎn)場地均可接受[4]。
相比之下，歐盟只接受境內(nèi)設(shè)立的機構(gòu)作為持有人， 不接受境外機構(gòu)成為持有人。境內(nèi)、境外生產(chǎn)場地則均可以接受[4]。巴西與歐盟相似，要求持有人為境內(nèi)機構(gòu)，境外機構(gòu)則需指定境內(nèi)設(shè)立的機構(gòu)作為合作伙伴，該合作伙伴即為巴西持有人（Brazil RegistrationHolder，BRH），對境內(nèi)進口和分銷的產(chǎn)品承擔(dān)全部責(zé)任。境外申請人并非持有人，BRH 才是。
美歐日等對持有人和生產(chǎn)場地的要求比較如表1 所示。
2. 委托生產(chǎn)的藥品范圍
美國、歐盟、日本均未明確規(guī)定可以開展委托生產(chǎn)的品種范圍。實踐中，凡是獲得藥品上市許可的藥品都可以實施委托生產(chǎn)。一般的委托生產(chǎn)加工法規(guī)或指南文件，也適用于疫苗和其他生物制品。
3. 委托生產(chǎn)的管理
在美國，委托生產(chǎn)中的委托方指持有人，可以是法人、科研院所或組織，也可以是個人。受托方須符合GMP 及其他相關(guān)法律法規(guī)要求。持有人負責(zé)最終產(chǎn)品的上市放行，而受托方負責(zé)對其生產(chǎn)階段的產(chǎn)品進行放行，受托方不能履行最終的放行權(quán)[5]。持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)之間應(yīng)簽訂書面合同，明確雙方責(zé)任細則（包括質(zhì)量檢查細則）；持有人有權(quán)對受托生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)施開展GMP符合性審計；除非經(jīng)持有人書面同意，否則受托生產(chǎn)企業(yè)不得將合同規(guī)定的工作職責(zé)轉(zhuǎn)移給第三方[6]。
歐盟規(guī)定委托方可以是科研單位或生產(chǎn)企業(yè)等，委托生產(chǎn)行為不需要行政許可；受托方獲得生產(chǎn)許可即可。歐盟GMP指南第七章明確規(guī)定，委托方的質(zhì)量控制體系必須寫明質(zhì)量受權(quán)人（QualifiedPerson，QP）在批放行中的作用[7]。歐盟要求委托生產(chǎn)的操作應(yīng)以書面合同的形式予以規(guī)定。該合同應(yīng)明確持有人與受托方雙方責(zé)任，尤其是規(guī)定受托方遵守歐盟GMP 的義務(wù)以及質(zhì)量受權(quán)人的責(zé)任。在未經(jīng)持有人書面授權(quán)的情況下，受托方不得將合同項下任何受托生產(chǎn)的工作職責(zé)轉(zhuǎn)委托[8]。持有人在委托生產(chǎn)中的責(zé)任主要包括建立委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量控制體系，評估受托方的合法性、適宜性以及勝任能力。另外，持有人應(yīng)當(dāng)把控和評估實際生產(chǎn)過程并負責(zé)產(chǎn)品放行，指導(dǎo)受托方確保產(chǎn)品符合上市許可要求等[9]。
日本向持有人頒發(fā)行政許可。日本《藥事法》第十二條規(guī)定，擬上市藥品、醫(yī)藥部外品、化妝品或醫(yī)療器械的機構(gòu)，必須根據(jù)不同的產(chǎn)品類型獲得相應(yīng)的生產(chǎn)/ 銷售許可證。獲得該證件的申請人，提交藥品上市申請獲得許可后，即成為持有人。另外，日本要求受托方通過日本GMP 認證，符合GMP 要求。委托方負責(zé)藥品的質(zhì)量、召回、不良反應(yīng)等一切責(zé)任，受托方需按照委托方的工藝條件和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)，只對生產(chǎn)行為負責(zé)[4]。
3、國外對生物制品分段生產(chǎn)的法規(guī)要求
1. 美國
關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)，從法律法規(guī)層面看， 美國FDA 于1992 年發(fā)布了《關(guān)于許可生物制品合作生產(chǎn)安排的政策聲明》（FDA's Policy Statement Concerning Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），對已上市生物制品提出合作生產(chǎn)模式。此后又發(fā)布行業(yè)指南《許可生物制品合作生產(chǎn)安排》（Cooperative Manufacturing Arrangements for Licensed Biologics），明確了委托生產(chǎn)（contract manufacturing）、共享生產(chǎn)（shared manufacturing）、分段生產(chǎn)（divided manufacturing）等多種合作模式的生產(chǎn)安排[10]。委托生產(chǎn)模式，持有人申請通過委托生產(chǎn)的方式將生物制品生產(chǎn)的不同工序委托給不同的生產(chǎn)商。該種模式下，由持有人遞交一份生物制品許可申請（Biologic License Application，BLA），描述包括委托生產(chǎn)商設(shè)施在內(nèi)的所有相關(guān)設(shè)施，并對整個生產(chǎn)過程負責(zé)；持有人與受托方簽訂合同，受托方完成部分或所有產(chǎn)品生產(chǎn)過程作為服務(wù)提供給委托方。共享生產(chǎn)模式，則是兩個或多個持有人獲得許可并負責(zé)產(chǎn)品部分工序的生產(chǎn)，但沒有一個持有人獲得產(chǎn)品全部工序的生產(chǎn)許可。各生產(chǎn)商（即持有人）各自遞交BLA 來描述自己負責(zé)的工序的生產(chǎn)過程，并獲得自己負責(zé)的工序的BLA 上市許可，獲得許可后各生產(chǎn)商對自己獲得許可部分的生產(chǎn)過程負責(zé)。一種常見的共享生產(chǎn)模式是一個持有人負責(zé)中間產(chǎn)品，另一個負責(zé)最終產(chǎn)品。分段生產(chǎn)模式，則是由兩個或多個生產(chǎn)商（即持有人）分別遞交完整的BLA 上市許可，同時每個生產(chǎn)商都獲得特定生物制品的完整生產(chǎn)許可，各個生產(chǎn)商共同完成產(chǎn)品的生產(chǎn)[11]。由此可見，美國FDA 提到的3 種合作生產(chǎn)模式，其實都涉及生物制品原液和制劑的分段委托生產(chǎn)，主要區(qū)別在于BLA 的申請主體，以及持有人和受托方所獲得的上市許可的工序范圍。
從監(jiān)管層面來看，在共享生產(chǎn)或分段生產(chǎn)模式下各生產(chǎn)商都是相關(guān)工序的持有人，各自獲得生物制品部分或全部許可，因此各生產(chǎn)商（即持有人）直接向FDA負責(zé)；而在委托生產(chǎn)模式下，是由持有人獲得生物制品完整許可，委托給各受托方生產(chǎn)，各受托生產(chǎn)企業(yè)向持有人負責(zé)，持有人向FDA 負責(zé)。
2. 歐盟
根據(jù)歐盟指令2001/83/EC（Directive 2001/83/EC）第四十條第一款規(guī)定，成員國應(yīng)采取一切適當(dāng)措施，確保在其領(lǐng)土范圍內(nèi)的藥品生產(chǎn)獲得授權(quán)，即使所生產(chǎn)的藥品是用于出口的，也應(yīng)獲得授權(quán)。第四十條第二款同時規(guī)定，全部生產(chǎn)和部分生產(chǎn)以及分裝、包裝等各種工序，均須取得第一款的授權(quán)。即根據(jù)歐盟指令規(guī)定，持有人在滿足相關(guān)法規(guī)的情況下可進行分段生產(chǎn)。歐盟并未出臺專門的指南指導(dǎo)企業(yè)進行分段生產(chǎn)，但對于涉及委托的分段生產(chǎn)，可參考歐盟GMP 指南，GMP 指南中對委托生產(chǎn)行為各方責(zé)任、審評審批程序、合同內(nèi)容以及生產(chǎn)過程相關(guān)要求等多個方面均有規(guī)定[7]。
3. 日本
2005 年日本《藥事法》修訂后，逐步建立了與之相適應(yīng)的管理制度，借鑒了美國和歐盟的許多做法，允許持有人采取更加靈活的分段生產(chǎn)方式。日本對于生物制品原液實行登記制度，類似于美國DMF 登記制度，允許分段生產(chǎn)的原液供應(yīng)商將技術(shù)資料直接提供給監(jiān)管部門，以支持使用這些登記的原液用于生產(chǎn)制劑的注冊申請，實現(xiàn)生物制品原液的單獨管理。
4、國外關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)的實踐案例
在美國、歐盟、日本、巴西藥品分段生產(chǎn)的實踐中，持有人多為制藥行業(yè)經(jīng)驗豐富的大型集團企業(yè)，生物制品分段生產(chǎn)主要是集團內(nèi)委托，其委托的多個生產(chǎn)企業(yè)，基本上都是集團內(nèi)子公司。各受托生產(chǎn)企業(yè)能夠運行統(tǒng)一的質(zhì)量管理體系，使用相同的信息化管理系統(tǒng)，執(zhí)行統(tǒng)一的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，從而確保產(chǎn)品生產(chǎn)全過程和成品質(zhì)量均符合法規(guī)要求。
從實踐情況看，部分跨國生物制藥企業(yè)已經(jīng)充分實踐了分段生產(chǎn)模式。以生物制藥企業(yè)羅氏集團為例，其原液生產(chǎn)主要在美國，制劑灌裝分布在歐洲、美國、亞洲等地。新冠病毒疫苗Comirnaty 由美國輝瑞公司和德國BioNTech 公司聯(lián)合開發(fā)，于2021 年8 月23 日獲得美國FDA 批準(zhǔn)上市。根據(jù)FDA 官方公布的信息，該疫苗的原液由惠氏制藥公司位于美國馬薩諸塞州的工廠進行生產(chǎn)，制備脂質(zhì)納米微粒、原液配制、灌裝、貼標(biāo)及包裝則由輝瑞公司比利時工廠和美國密歇根州的Pharmacia & Upjohn 公司完成[12-13]?？v觀國外生物制品實施分段生產(chǎn)后醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展，暫未發(fā)現(xiàn)由于分段生產(chǎn)而導(dǎo)致的額外風(fēng)險和不良反應(yīng)。因此，國外生物制品分段生產(chǎn)的實踐經(jīng)驗可以供我國參考借鑒。
5、我國實施生物制品分段生產(chǎn)存在的困難
與美歐日相比，我國實施分段生產(chǎn)目前存在以下困難。
1. 持有人的質(zhì)量管理能力較弱
國內(nèi)關(guān)于生物制品分段生產(chǎn)的實踐案例較少，僅在新冠疫情防控特殊時期對于新冠病毒疫苗和新冠病毒中和抗體開展了一些分段生產(chǎn)的實踐探索。與美歐日等實踐案例中管理經(jīng)驗豐富的持有人比較，國內(nèi)持有人總體風(fēng)險意識和管理水平還存在一定差距，管理團隊多為從事研發(fā)或銷售的人員，對于生產(chǎn)環(huán)節(jié)質(zhì)量控制能力和意識有待加強，質(zhì)量管理體系有待進一步提升完善。
2. 分段生產(chǎn)的具體品種尚未明確
美歐日對于生物制品分段生產(chǎn)的品種范圍沒有限制。目前，我國僅在《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》對于多聯(lián)多價疫苗提出了必要情況下可以是原液和制劑分段生產(chǎn)，以及2022 年5 月公開征求的《藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》中提到允許分段生產(chǎn)管理產(chǎn)品，但是有生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備或臨床急需等限制，無法滿足生物制品行業(yè)對分段生產(chǎn)的需求。
3. 分段生產(chǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則不清晰
我國現(xiàn)行法律層面對生物制品分段生產(chǎn)尚無明確實踐路徑，缺少具體的指導(dǎo)原則。目前國內(nèi)探討的生物制品分段生產(chǎn)模式更接近于美國的委托生產(chǎn)模式，即持有人對產(chǎn)品負責(zé)，持有人通過與受托方簽訂質(zhì)量協(xié)議和合同來監(jiān)督受托方的生產(chǎn)行為，但實施路徑以及分段生產(chǎn)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則尚不完善。
4. 相關(guān)監(jiān)管責(zé)任不夠明晰
美歐日有成熟的監(jiān)管體系，責(zé)任明確。但國內(nèi)實行屬地監(jiān)管，且分段生產(chǎn)具體實施路徑不明確，監(jiān)管工作往往會涉及不同省份的多個監(jiān)管部門，跨省監(jiān)管等方面的不確定因素較多，目前的監(jiān)管難度和成本較高。
6、我國實施生物制品分段生產(chǎn)的建議
1. 提高對持有人的要求
持有人主體強烈的責(zé)任意識、優(yōu)秀的質(zhì)量管控能力，是生物制品分段生產(chǎn)得以實施的基礎(chǔ)。2022 年12 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，進一步明確持有人關(guān)鍵崗位職責(zé)要求及質(zhì)量管理要求[2]。針對生物制品分段生產(chǎn)實踐中持有人生產(chǎn)質(zhì)量管理能力較為薄弱等情況，建議可在分段生產(chǎn)審評審批環(huán)節(jié)即提高對持有人的相關(guān)要求，如強調(diào)持有人應(yīng)當(dāng)為已有上市產(chǎn)品經(jīng)驗的制藥企業(yè)，其委托的多個生產(chǎn)企業(yè)，持有人能監(jiān)督受托企業(yè)持續(xù)合規(guī)生產(chǎn)。
2. 明確分段生產(chǎn)的產(chǎn)品范圍
綜合考慮當(dāng)前我國行業(yè)和監(jiān)管現(xiàn)狀，現(xiàn)階段建議充分考慮產(chǎn)品風(fēng)險，采取從嚴從緊審慎的原則逐步放開允許分段生產(chǎn)的產(chǎn)品范圍。待生物制品分段生產(chǎn)實施積累經(jīng)驗后，逐步擴大范圍。比如，國內(nèi)已上市的抗體藥或生物類似藥，這類產(chǎn)品工藝明確，風(fēng)險可控，臨床需求隨著適應(yīng)癥擴大逐漸增加。若允許這類產(chǎn)品采用分段生產(chǎn)，可以充分整合資源，加快產(chǎn)品上市。
3. 制定分段生產(chǎn)的技術(shù)指導(dǎo)原則
建議藥品監(jiān)管部門明確實行分段生產(chǎn)的質(zhì)量體系、質(zhì)量控制和風(fēng)險評估要求，細化不同場地之間運輸驗證的技術(shù)指導(dǎo)原則；要求持有人在申請藥品上市許可前，完成不同生產(chǎn)場地間產(chǎn)品商業(yè)化規(guī)模的實時和模擬運輸驗證研究，積累運輸穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以確保運輸過程中的藥品符合質(zhì)量要求。
4. 落實屬地監(jiān)管責(zé)任
建議在相關(guān)法規(guī)或配套指南中落實各分段生產(chǎn)場地所在地的藥品監(jiān)管部門的職責(zé)和建立溝通協(xié)調(diào)機制，明確以持有人所在地的省級藥品監(jiān)管部門為主導(dǎo)，協(xié)調(diào)其他各生產(chǎn)場地的省級藥品監(jiān)管部門共同履行監(jiān)管職責(zé)，高效整合監(jiān)管資源，提升政府監(jiān)管效能，充分防范分段生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量安全風(fēng)險。建議建立和完善監(jiān)管人員崗位責(zé)任制、盡職免責(zé)機制、容錯糾錯機制等，促進藥品監(jiān)管各項權(quán)力依法正確行使，同時免除監(jiān)管人員的后顧之憂。
綜上，美歐日等發(fā)達國家和地區(qū)生物制品分段生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)和經(jīng)驗有許多相似之處，但監(jiān)管手段又不完全相同。當(dāng)前，我國全面實施持有人制度時間尚短，對持有人的具體要求、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)等還在起步和探索階段，在借鑒國外法規(guī)和實施經(jīng)驗基礎(chǔ)上，逐步試點生物制品分段生產(chǎn)，探索一些創(chuàng)新的可實施的監(jiān)管措施，為后續(xù)工作開展提供有益借鑒。
引用本文
顧瑤華,周帥,操桂蘭,郭夏熠.國外生物制品分段生產(chǎn)法規(guī)及實踐研究[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023(7):58-65.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
