藥物非臨床研究是為評價藥品安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗等。該研究是藥物研發(fā)的基礎工作，也是臨床試驗的重要基礎數(shù)據(jù)，被認為是人體試驗前的最后一道防線。
據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）發(fā)布的《2021年度藥品檢查工作報告》顯示，2021年GLP認證檢查任務38個，不通過的任務1個。GLP認證檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：質(zhì)量保證部門履職能力不足；機構負責人資質(zhì)不符合要求；實驗動物設施設計與管理不到位；室驗環(huán)節(jié)未能嚴格執(zhí)行操作規(guī)程；計算機賬戶權限分級設置不合理等。國內(nèi)企業(yè)在藥物研發(fā)中，往往會忽略臨床前研發(fā)中的質(zhì)量管理，下面本文就著重闡述一下藥物臨床前研發(fā)階段質(zhì)量管理體系的搭建所包含的內(nèi)容。
一、臨床前質(zhì)量管理體系方面的法規(guī)
藥品臨床前研究質(zhì)量管理涉及的法規(guī)政策主要包括《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）這4個。
其中，只有GLP是專門針對臨床前研發(fā)質(zhì)量管理的，更具體的說，GLP更多關注安全評價實驗室的研發(fā)質(zhì)量管理。GLP是藥物非臨床研究的質(zhì)量管理和保證體系。2006年，我國《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》正式實施，2017年進行了修訂。
GLP適用于為申請藥品注冊而進行的藥物非臨床安全性評價研究，并要求以注冊為目的的其他藥物臨床前相關研究活動參照該規(guī)范執(zhí)行，關注組織機構和人員、設施、儀器設備和實驗材料、實驗系統(tǒng)、標準操作規(guī)程、研究工作的實施、質(zhì)量保證及資料檔案等方面的行為規(guī)范和數(shù)據(jù)的真實、準確、完整。
二、臨床前質(zhì)量管理體系的建立
1、風險控制理念
風險控制理念應貫穿藥品研發(fā)全程，采用以質(zhì)量源于設計（QbD）的理念進行系統(tǒng)研究設計和風險評估。如在藥學研究階段的風險評估連接了物料屬性、 工藝參數(shù)和藥品關鍵質(zhì)量屬性，有助于實施QbD的研究設計，進而保證后續(xù)連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。
圖1：質(zhì)量源于設計QbD（來源：網(wǎng)絡）
2、組織機構和人員
（1）有明確的崗位職責，由指定具備資格的人員擔任，并設立獨立的臨床前研發(fā)質(zhì)量管理歸口部門或?qū)T，提供包含人員、場地、儀器在內(nèi)的基礎設施，負責企業(yè)內(nèi)部臨床前研發(fā)質(zhì)量管理體系編制及質(zhì)量核查工作，以此避免人員分工和權限上的交叉。
（2）加強科研人員質(zhì)量體系培訓。為避免科研人員難以識別藥品研發(fā)過程中存在的質(zhì)量風險，應加強對其的質(zhì)量體系培訓。培訓包括但不限于入職培訓、崗前培訓和在職員工的持續(xù)培訓，培訓類目包含但不限于基礎培訓、文件管理、項目管理、儀器設備管理、物料管理、質(zhì)量管理、法律法規(guī)知識等。
3、研究場所和儀器設備
實驗場所需保證環(huán)境條件滿足所開展研究項目的要求，如溫濕度、日常物料儲存/轉(zhuǎn)運、空間隔離、安全措施、危廢處置等條件。并注意設置日常出入清潔標準，避免（交叉）污染。
儀器設備要進行分類管理，并建立可操作性的標準操作規(guī)范（SOP），包括對相應的檢定或校準、驗證、維護、清潔工作進行規(guī)定，專設負責人對設備的運行和日常維護進行監(jiān)督，保障設備的正常運行。
全面規(guī)范化的設備檔案管理涵蓋設備購買到淘汰的全過程，其包括使用、維護、借出、維修等各個環(huán)節(jié)，旨在確保研究活動的可追溯性。另外，檔案保管設施應設有接觸權限、有效控制并監(jiān)測各種危害因素。電子檔案存儲的組件應確保電子檔案訪問和存儲安全。
4、實驗系統(tǒng)和實驗材料
實驗系統(tǒng)包括GLP中的動物、植物、微生物 以及器官、組織、細胞、基因等；實驗材料包括廣泛的樣品或受試品、對照品、對照制劑及其他物料等。這兩者統(tǒng)稱物料。
對于物料，需要指定專人進行保管并記錄使用情況。管理內(nèi)容主要包括管理相關的資料信息、保證標簽準確清晰、保證儲存條件、保證各種過程中的穩(wěn)定以及足夠的留樣量。對于試制樣品、對照品、對照制劑、受試品等關鍵物料，其保存期限應保證審評的需要。
如在藥理毒理研究的實驗動物管理中，應注重動物福利、健康狀況、所處環(huán)境衛(wèi)生及營養(yǎng)狀態(tài)等方面。這些因素應被詳細記錄并妥善歸檔，以確保實驗系統(tǒng)的質(zhì)量與適用性。
5、確認與驗證
確認或驗證的目的是確保藥品生產(chǎn)關鍵要素可控，以保證持續(xù)產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。如一般廠房、設施、設備和儀器需確認，生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗方法和清潔方法則需保持持續(xù)驗證狀態(tài)。具體內(nèi)容要經(jīng)過風險評估來確定。
6、文件及檔案
檔案管理基本包括體系文件、原始記錄、各種設備記錄、臺賬、項目資料、試驗異?；蚴∮涗?、實驗變更記錄、研發(fā)相關文獻、支持申報材料等。
文件是體系完善和有效落實的依據(jù)，是質(zhì)量管理體系的核心。文件分為3個層次，依次為質(zhì)量手冊；管理標準（SMP）、技術標準（STP）、操作標準（SOP）；記錄類。原始記錄是指實驗數(shù)據(jù)、文字、聲像等原始資料，需格式統(tǒng)一、編號唯一，確保真實、準確、完整。
對于臨床前研發(fā)階段的檔案，應按重要性分級并由不同職級人員負責管理保存。
7、質(zhì)量管理
質(zhì)量管理包括質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)完整性、偏差管理和變更管理。
質(zhì)量保證被認為是貫徹執(zhí)行GLP精神、確保研究質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)。其一般通過質(zhì)量審計的形式體現(xiàn)，在日常中的具體活動為研發(fā)記錄、方案和報告的審計；體系運行過程中研究人員對問題的反饋；質(zhì)管人員的審查評估。
質(zhì)量控制在藥學生產(chǎn)階段屬歷年現(xiàn)場檢查缺陷的高發(fā)項，其特殊項主要包括取樣人員需經(jīng)授權；檢驗方法需經(jīng)驗證或確認；所有的檢查檢驗標準都必須經(jīng)過批準；檢驗記錄應包含依據(jù)的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程；完整規(guī)范的留樣管理等。
數(shù)據(jù)完整性目前主要需注意規(guī)范性問題，如數(shù)據(jù)與記錄無缺失、有效控制操作系統(tǒng)與軟件管理、計算機系統(tǒng)管理等?？蓮闹贫ㄟm宜的數(shù)據(jù)管理規(guī)定及對相關人員進行定期、循環(huán)培訓考核這兩方面著手。
偏差管理的形式和要求依據(jù)研發(fā)階段和性質(zhì)的不同而不同，如若在研發(fā)初期則簡單記錄異常即可，若在研發(fā)后期則需走偏差處理單。另外，只要涉及數(shù)據(jù)可靠性的偏差，就需特別關注。
變更管理：據(jù)GMP指南建議，在早期開發(fā)階段，在QTPP不發(fā)生變更的情況下，任何實驗的變更無需啟動變更控制規(guī)程，只需要記錄在實驗本上即可。建議按照項目管理的方式實施管理。若QTPP發(fā)生變更，參照項目管理的方式應組織相關人員進行評估。臨床前試驗方案 變更需遵循GLP法規(guī)。
圖1：藥品研發(fā)階段的質(zhì)量系統(tǒng)建立建議（來源：藥品GMP指南，第二版）
8、工作實施
藥學生產(chǎn)中的工作實施部分為“生產(chǎn)管理” 的內(nèi)容，不同于其他實驗室的方案報告，實施的依據(jù)是批準的規(guī)程文件和記錄模板，并完全執(zhí)行，一旦出現(xiàn)偏差，應進行全面的調(diào)查評估；生產(chǎn)管理中注重對清潔的要求，防止污染。
總結(jié)：隨著藥物研發(fā)監(jiān)管的不斷發(fā)展成熟，臨床前研發(fā)階段的質(zhì)量管理必將成為國家藥監(jiān)局未來法律法規(guī)體系完善的一個重點。而建立完善的質(zhì)量管理體系，是企業(yè)在開展研發(fā)生產(chǎn)質(zhì)量管理工作中最重要的一點。藥品研發(fā)企業(yè)提前在此進行規(guī)劃部署，有利于規(guī)避合規(guī)風險，保障藥物質(zhì)量，提升藥物注冊申報成功率，促進企業(yè)的長遠發(fā)展。
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