清潔驗證是降低藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染風險的重要措施，活性物質(zhì)殘留限度是清潔驗證中的重要標準，是評判清潔方法是否有效的關(guān)鍵指標。在制藥行業(yè)發(fā)展過程中，針對清潔驗證中活性物質(zhì)殘留限度出現(xiàn)了多種不同的計算方法和標準，各有不同的適用范圍和優(yōu)缺點。本文對不同活性物質(zhì)殘留限度的計算方法進行介紹，并對不同限度標準在選擇及應(yīng)用時需考慮的因素進行討論。
清潔驗證是降低藥品生產(chǎn)過程中污染和交叉污染風險的重要措施，通過對清潔后設(shè)備進行取樣、檢查、檢測、分析等證實清潔方法的效果，進而確保能夠以可重現(xiàn)的方式對設(shè)備進行有效清潔，最終保障用藥患者的安全?；钚晕镔|(zhì)殘留限度是清潔驗證可接受標準的重要組成部分，是評判清潔方法是否有效的關(guān)鍵指標。在制藥行業(yè)發(fā)展的不同時期，針對各類不同情形，提出過多種不同的活性物質(zhì)殘留限度計算方法和標準［1］。本文對不同活性物質(zhì)殘留限度的計算方法進行介紹，對其優(yōu)缺點進行分析，并對不同限度標準在選擇及應(yīng)用時需考慮的因素進行討論。
1、活性物質(zhì)殘留限度標準介紹
1.1目視檢查
目視檢查指由操作人員通過目視觀察清潔對象，確認清潔效果，通常以目視無異物為限度標準。目視檢查不能夠?qū)埩粑锴闆r作出準確的定量判定，但也并不是完全不可預(yù)估，根據(jù)文獻報道，目視檢查能夠觀測到的殘留物通常在1～4 μg·cm－2范圍內(nèi)。
雖然目視檢查僅為定性標準，但目視仍是清潔效果檢查的重要標準。因為目視檢查應(yīng)用極為方便，相較于其方法需要取樣、樣品處理和檢測等復(fù)雜過程，目視檢查不需任何處理過程，即可直接、快速的完成觀察。同時目視檢查既可以對設(shè)備表面進行覆蓋全部范圍的檢查，也能夠根據(jù)對設(shè)備結(jié)構(gòu)的認識對不易清潔的死角進行重點、反復(fù)檢查。
目視檢查的不足之處顯而易見，由于目視檢查標準依據(jù)的是觀察者的主觀判斷，所以結(jié)果很容易受到觀察者的主觀影響，觀察人員的態(tài)度、細致程度、對判斷標準的把握等都會直接影響結(jié)果判定。同時該方法存在固有不足，不能對殘留物質(zhì)進行定量判斷，也沒有辦法區(qū)分觀測到的殘留物具體是活性物質(zhì)還是輔料，或其他物質(zhì)。
1.2總有機碳(Total Organic Carbon，TOC) 標準
總有機碳(TOC) 是以碳的含量表示水中有機物的總量，其結(jié)果以碳的質(zhì)量濃度(mg · L－1) 表示。碳是一切有機物的共同成分，是組成有機物的主要元素，水的TOC 值可以反應(yīng)水中有機物的含量。因此，可以通過檢測清洗后設(shè)備淋洗水的TOC 來評價設(shè)備的清潔狀況。
使用總有機碳(TOC) 作為殘留物限度，其優(yōu)點包括檢驗方法簡單，通常不需要開發(fā)專用的殘留物檢測方法; 適用范圍廣，不僅適用于對單一成分活性物質(zhì)殘留量的評價，也適用于殘留物為多種物質(zhì)的混合物或不能準確確定殘留物具體成分的情況［2］。
因為TOC 檢測是非專屬性的檢測方法，其結(jié)果反應(yīng)的是樣品中全部有機物的含量水平，而檢測樣品中可能含有目標檢測物質(zhì)外的其他有機物，因此使用TOC 作為殘留物限度標準時，其結(jié)果通常無法準確對應(yīng)到某種具體殘留物的量。同時TOC 是以碳的含量表示有機物的總量，由于不同有機物分子中碳的占比不同，因此對于不同殘留物來說，相同的TOC 也可能代表不同的殘留物水平。因此，多數(shù)時候TOC 只能反應(yīng)清潔后殘留物的總體情況，難以有效確認殘留物的具體種類和準確殘留量。
1.3殘留物濃度標準
殘留物濃度標準是指設(shè)定殘留物在后續(xù)生產(chǎn)藥品中的濃度作為清潔驗證限度標準，經(jīng)常采用的濃度標準為10 ppm，因為通常認為當產(chǎn)品中殘留物濃度低于10 ppm 時，即便未考慮殘留物的具體特性，其能夠產(chǎn)生的危害影響也是可以接受的。10 ppm 指前一生產(chǎn)產(chǎn)品( A) 殘留的活性物質(zhì)重量不得超過下一產(chǎn)品(B) 批量(按重量計) 的十萬分之一(10 ppm) ，即B產(chǎn)品中含有的A 產(chǎn)品活性物質(zhì)不超過其重量的十萬分之一(10 ppm) ［3］。
使用10 ppm 作為殘留限度標準的優(yōu)點是計算過程非常簡單、應(yīng)用方便，具體計算中僅需要知道后續(xù)產(chǎn)品的生產(chǎn)批量(按重量計) 即可計算出前一產(chǎn)品清潔后允許的活性物質(zhì)殘留總量。
殘留物濃度標準(10 ppm) 在標準計算過程完全忽略了不同藥品特性的影響，只要后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品批量相同時，不管殘留物是高活性、高毒性產(chǎn)品，或是一般產(chǎn)品，按照此方法計算得到的殘留物限度都是相同的，未能體現(xiàn)基于風險進行控制的原則。同時，限度計算公式中僅考慮了殘留物在后續(xù)產(chǎn)品中的總體濃度，未考慮因后續(xù)產(chǎn)品服用劑量不同，可能造成患者在單位時間內(nèi)實際攝入的殘留物數(shù)量存在很大差異，以及因此導(dǎo)致的不同風險影響。
1.4基于藥物活性數(shù)據(jù)的限度標準
基于藥物活性的殘留限度標準主要為藥物最低治療劑量的千分之一，通常認為當藥物的攝入量低于其最低治療劑量的千分之一時不會給患者帶來不利影響。由此設(shè)定某藥物(A) 的清潔殘留限度為: 患者按照日最大治療劑量服用清潔后生產(chǎn)藥物(B) 時，由于清潔殘留原因?qū)е碌腁 藥物攝入量不超過其最低治療劑量的千分之一［4-6］。
基于藥物活性的殘留限度標準以藥物的生物活性為基礎(chǔ)，計算得到的限度一定程度上反映了藥品的特性。對于常規(guī)上市品種或已有充分毒理研究數(shù)據(jù)證明不屬于高毒產(chǎn)品的品種，藥理作用通常是藥物對患者最主要的影響，最低治療劑量的千分之一標準基本可保證患者免受非期望的藥理作用影響。
不足之處在于治療劑量雖然部分代表了藥物的活性，但藥物的治療劑量和藥物對人體產(chǎn)生影響的劑量間是存在差異的，同時治療劑量的千分之一標準僅考慮了藥效的作用，而沒有考慮藥物毒性對患者的影響。
1.5基于藥物毒理數(shù)據(jù)的限度標準
控制清潔后殘留物數(shù)量的根本目的在于降低對患者造成危害的潛在風險，而殘留物的毒理學特性與患者的安全風險直接相關(guān)，因此，近年來行業(yè)內(nèi)越來越強調(diào)建立基于毒理學數(shù)據(jù)的清潔限度標準，通常稱為基于健康的暴露限度。歐洲藥品管理局(EMA)2014 年發(fā)布《Guideline on Setting Health-Based Exposure Limits for Use in Ｒisk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities》［7-8］，世界衛(wèi)生組織(WHO) 2021 年發(fā)布《Points to consider when including Health-Based Exposure Limits(HBELs) in cleaning validation》［9］，都要求在確定清潔驗證活性物質(zhì)殘留限度時應(yīng)當考慮基于健康的暴露限度。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂) 》的附錄《確認與驗證》也規(guī)定: “活性物質(zhì)殘留限度標準應(yīng)當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估建立”［10］。
基于藥物毒理數(shù)據(jù)的殘留限度包括依據(jù)急性毒性研究數(shù)據(jù)計算的標準和依據(jù)長期毒性研究數(shù)據(jù)計算的標準，在不同組織/不同時期采用過每日允許攝入量(Acceptable Daily Intake，ADI) 、日允許暴露劑量(Permitted Daily Exposure，PDE) 等不同表述。
1.5.1基于藥物急性毒性研究數(shù)據(jù)
作為清潔驗證殘留限度計算依據(jù)的急性毒性研究數(shù)據(jù)主要為半數(shù)致死量(LD50) ，該數(shù)據(jù)是通過急性毒性試驗中觀測統(tǒng)計得到。
依據(jù)LD50 計算清潔驗證殘留限度時，通常首先通過給LD50 增加人體平均體重和安全參數(shù)折算得到無可見影響劑量(no observed effect level，NOEL) ，再根據(jù)藥物給藥途徑設(shè)定不同的安全因子得到ADI，最終考慮后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品批量及公共設(shè)備表面積后得到可接受的清潔殘留限度［11， 12］。通常NOEL及ADI的計算公式如下:
NOEL = LD50 × BD/2000 = LD50 × 70 /2000 (BD:成人平均體重，取70 kg; 2000: 安全參數(shù))
ADI = NOEL /SF (SF: 安全因子，基于產(chǎn)品風險評估選擇，一般體外給藥10 ～ 100，口服給藥100 ～ 1000，注射給藥1000 ～10000) 。
1.5.2 基于藥物長期毒性研究數(shù)據(jù)
用于清潔驗證可接受限度計算的長期毒性研究數(shù)據(jù)主要為無明顯毒性作用劑量(no observed adverse effect level，NOAEL)和最低作用劑量(lowest observed adverse effectlevel，LOAEL) ，在長期毒性試驗中通過觀察敏感動物、敏感器官的關(guān)鍵影響因素獲得。
獲得NOAEL 或LOAEL 數(shù)據(jù)后，需進一步考慮試驗動物與人的種間差異、不同人體間的個體差異、殘留物的毒性程度、毒性試驗周期等因素，增加安全因子后計算得到PDE，最終考慮后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品批量及公共設(shè)備表面積后得到可接受的清潔殘留限度。通常PDE 的計算公式如下:
PDE = NOAEL /F1 /F2 /F3 /F4 /F5
F1: 物種差異系數(shù)(2-12) ，根據(jù)研究實驗所采用動物的類型確定，其中大鼠為5，小鼠為12，狗為2，兔為2.5，猴為3，其他動物為10。
F2: 個體差異系數(shù)，固定為10。
F3: 時間系數(shù)，根據(jù)毒性研究實驗持續(xù)的時間確定，持續(xù)半個生命周期( 嚙齒類動物和兔1年，貓、狗和猴7年研究) 為1; 覆蓋整個器官形成階段研究的為1;嚙齒類動物6個月或非嚙齒類動物3.5 年的為2; 嚙齒類動物3個月或非嚙齒類動物2 年的為5; 短期的為10。
F4: 嚴重毒性系數(shù)(1-10) ，與母體毒性相關(guān)的胎兒毒性研究時為1; 與母體毒性無關(guān)的胎兒毒性研究時為5; 具有母體毒性的致畸作用的研究時為5; 無母體毒性的致畸作用的研究時為10。
F5: LOEL 系數(shù)，當無法獲得NOAEL而采用LOEL 時，為10。
2、殘留限度標準的選擇及應(yīng)用
2.1各類限度標準的基本應(yīng)用
2. 1. 1 目視檢查
目視檢查通常不能作為清潔驗證中的單一可接受標準使用，但其仍是清潔驗證中的重要標準，因為目視檢查可以有效補充其他標準的不足，能夠發(fā)現(xiàn)其他取樣檢測中無法發(fā)現(xiàn)的污染物，另外對于帶有顏色的殘留物，目視也可以高效的發(fā)現(xiàn)清潔后未徹底去除的殘留物。目視檢查因其操作簡便、迅速快捷，也經(jīng)常被作為日常清潔檢查的首選方法。使用目視檢查作為清潔驗證或日常清潔效果檢查標準時，為提高觀察結(jié)果的準確性、降低觀察者主觀性的影響，應(yīng)當盡可能細化目視觀察的操作方法，明確環(huán)境照度及觀察者視力等要求，并對觀察者進行培訓。
2. 1. 2 總有機碳(Total Organic Carbon，TOC) 標準
對于殘留物為多種物質(zhì)的混合物或無法準確確定殘留物具體成分，無法建立專屬性檢測方式，同時相關(guān)殘留物質(zhì)的安全風險較低時，可以考慮采用TOC作為清潔殘留的限度。
為保證TOC 限度的適用性，應(yīng)首先確認殘留物質(zhì)為有機物且包含可以在TOC 的測試條件下被氧化的碳。同時應(yīng)當特別注意取樣方法，一方面為保證樣品具有代表性，應(yīng)當確保淋洗范圍覆蓋計劃的全部取樣表面，淋洗時間和方式能夠確保殘留的活性物質(zhì)能夠轉(zhuǎn)移至取樣水中［13］，另一方面因為環(huán)境中的有機物很容易進入樣品進而影響樣品的TOC 檢測結(jié)果，所以也要特別注意取樣、樣品轉(zhuǎn)運等過程中對樣品的保護。
2. 1. 3 殘留物濃度標準
殘留物濃度標準(10ppm) 提供了一種簡便的限度計算方式，對于常規(guī)品種，計算出的限度基本可以保證殘留物污染處于較低的水平。但由于采用此種方式計算出的限度標準缺乏與殘留物影響(活性、毒性) 間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，對于高風險產(chǎn)品，存在限度過寬的風險。
2. 1. 4 基于藥物活性數(shù)據(jù)的限度標準
相較于殘留物濃度標準(10 ppm) 標準，治療劑量千分之一標準考慮了藥物的生物活性特征以及患者可能的最大攝入量情況，體現(xiàn)了基于風險進行控制的原則，但對于特殊性質(zhì)藥物殘留的控制仍顯不足。
在使用最低治療劑量千分之一方法計算殘留限度時需要特別注意的是最低治療劑量指的是該種活性物質(zhì)所有治療用途中的最低治療劑量，而不一定是企業(yè)實際生產(chǎn)規(guī)格的最低治療劑量。例如阿司匹林用于解熱鎮(zhèn)痛時最低治療劑量約為300 mg，用于心血管疾病的一級預(yù)防時最低治療劑量約為75 mg，某企業(yè)實際生產(chǎn)0. 5g 規(guī)格的阿司匹林片，但進行殘留限度計算時應(yīng)當以75 mg 作為阿司匹林的最小治療劑量進行計算。
2. 1. 5 基于藥物毒理數(shù)據(jù)的限度標準
目前EMA已不再認為依據(jù)LD50 計算得到的限度標準是基于健康的暴露限度，因為短期大量攝入化學物質(zhì)造成受試動物死亡的半數(shù)致死量與長期攝入條件下造成影響的NOEL 間并不能僅憑固定的安全因子建立關(guān)聯(lián)，長期攝入遠低于致死水平的殘留物也可能產(chǎn)生不期望的影響。
依據(jù)長期毒性數(shù)據(jù)進行殘留計算是目前主要推薦的方式，因為其依據(jù)殘留物質(zhì)長期攝入可能對患者造成傷害的風險來制定。但此種限度計算方法也是數(shù)據(jù)要求最高、計算最為復(fù)雜的方法，因為NOEAL的獲得需要綜合考慮藥物的關(guān)鍵影響、敏感動物、敏感器官、毒性程度等，通常必須要有專業(yè)的毒理學專家參與才能制定。同時，在各毒理數(shù)據(jù)庫中查詢得到的數(shù)據(jù)也不盡相同，存在同種物質(zhì)在不同機構(gòu)試驗中得到的毒理數(shù)值出現(xiàn)數(shù)量級差異的情況。另外，對于低毒性、低活性產(chǎn)品，使用PDE 計算得出的限度標準可能過寬，甚至會高于目視無異物的標準，從而也存在不適用的情況［14］。
2.2殘留限度標準應(yīng)用的考慮
2. 2. 1 基于風險
不同殘留物的性質(zhì)各異，對患者造成危害的嚴重程度差異巨大，因此制定殘留物限度時也并不宜采用完全統(tǒng)一的標準。對于低風險產(chǎn)品，如不含有毒性或禁忌藥材的中藥產(chǎn)品，強求嚴苛的定量限度標準可能造成無效的資源消耗; 反之對于高風險產(chǎn)品，如高毒高活產(chǎn)品，不夠科學的限度可能增大交叉污染的可能，進而給患者造成嚴重危害。因此，在確定活性物質(zhì)殘留限度時，應(yīng)當綜合考慮藥物的性質(zhì)和用途等，充分評估可能給患者造成的風險，并以科學數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。
2. 2. 2 綜合互補
不同限度標準也存在互相補充的可能，如目視檢查雖不能作為清潔驗證中的唯一標準使用，但卻可以補充其他標準的不足，能夠發(fā)現(xiàn)化學檢測殘留取樣檢測中無法發(fā)現(xiàn)的污染物，另外對于中藥等帶有顏色的產(chǎn)品，目視也可以有效的發(fā)現(xiàn)清潔后未徹底去除的殘留物。對于成分不明或多組分的殘留物，在定量檢測代表性成分的同時，補充檢測TOC 也為評估整體殘留水平提供了一種參考。結(jié)合具體情況，綜合利用不同限度，可以使得到的限度標準更加適用。
2. 2. 3 限度最低原則
對于可同時采用傳統(tǒng)方法(10 ppm、最低治療劑量千分之一) 和基于毒理研究數(shù)據(jù)計算得到殘留物定量限度的情況，為最大限度保障用藥患者安全，行業(yè)實踐中通常將多個公式計算得到的結(jié)果進行比較，選取最為嚴格的限度作為最終標準。
3、殘留限度標準檢查常見問題
在藥品檢查中，活性物質(zhì)殘留限度標準是清潔驗證最容易出現(xiàn)問題的方面［15］，常見問題包括殘留限度標準制定不合理、具體標準限度數(shù)值制定依據(jù)不充分、清潔驗證中未按驗證方案規(guī)定項目進行全項檢測等。缺陷參考實例如下:
3.1殘留限度標準制定不合理
實例1: 某企業(yè)2區(qū)激素類生產(chǎn)線與非激素類產(chǎn)品共用生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)，其清潔驗證中選擇的活性成分殘留目標物為利巴韋林，未對共線生產(chǎn)激素與非激素產(chǎn)品的安全性、可行性進行充分評估，未選擇激素類作為殘留檢測目標物。
實例2: 某企業(yè)清潔驗證中殘留檢測標準只有目視檢查。
實例3: 在清潔驗證標準制定中，企業(yè)對制粒、總混、壓片、包衣工序相關(guān)設(shè)備的共線品種風險評估未考慮其他品種(特別是纈沙坦) 對左氧氟沙星片生產(chǎn)的影響。
實例4: 某企業(yè)一原料藥有兩種生產(chǎn)工藝，一種為國內(nèi)藥品注冊生產(chǎn)工藝，一種為出口產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，兩種工藝起始物料和合成路線不同，均在同一(合成+精制) 車間共線生產(chǎn)，清潔驗證中未評估改換生產(chǎn)工藝時可能帶來的溶劑殘留和雜質(zhì)影響。
3.2具體標準限度數(shù)值制定依據(jù)不充分
實例1: 某企業(yè)驗證方案中活性物質(zhì)殘留量采用計算公式為L = (10 × 10 － 6 × B) /(S × F) ，公式中B應(yīng)為下批產(chǎn)品的最小批量，實際計算選擇了下批產(chǎn)品中活性物質(zhì)殘留成份總重量。
實例2: 某企業(yè)對最終淋洗水的殘留限度標準設(shè)定為注射用水的藥典標準，未與即時生產(chǎn)的該用水點的注射用水檢測數(shù)據(jù)進行比對，未結(jié)合活性物質(zhì)情況分析該限度標準的合理性(如10 ppm 和TOC 值的關(guān)聯(lián)性) 。
實例3: 清潔驗證限度10ppm 的確定沒有足夠的評估和計算來支持，未考慮毒理學、藥物活性等因素。
3.3清潔驗證中未按驗證方案規(guī)定項目進行全項檢測
實例1: 某企業(yè)清潔驗證方案中要求分別采用擦拭取樣和淋洗水取樣檢測設(shè)備活性殘留，實際僅對淋洗水取樣樣品進行殘留檢測。
實例2: 某企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證未嚴格按照方案執(zhí)行，清潔驗證的可接受標準包括: 目測、澄清度、薄層檢驗及TOC 檢測，驗證報告缺少薄層檢驗項目。
4、結(jié)語
確定科學合理的活性物質(zhì)殘留限度是清潔驗證中的關(guān)鍵工作，是準確評價清潔方法效果的基礎(chǔ)，同時也是一項復(fù)雜的工作。如本文所述，確定活性物質(zhì)限度標準時不存在簡單統(tǒng)一的標準［16］，只有充分研究認識產(chǎn)品及殘留物質(zhì)，合理利用科學知識，切實秉持以患者安全為中心的理念，基于風險并充分考慮對患者健康的影響，才能制定出適合具體情況的、合理的限度標準。
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本文作者葉笑、王立杰、顏若曦，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心，來源于中國藥物評價，僅供交流學習。
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