【問】在無菌制劑的生產(chǎn)中應對哪些環(huán)節(jié)的時限開展驗證，具體如何進行驗證或確認?
【答】無菌制劑生產(chǎn)準備和生產(chǎn)過程各個環(huán)節(jié)的持續(xù)時間應限定在規(guī)定時限內(nèi)，時限應經(jīng)過驗證，包括:
(1) 設備、組件和工器具清潔、干燥和滅菌之間的保持時間(2)已滅菌設備、組件和工器具在使用前和灌裝/裝配過程中的保持時間。
(3) 已凈化環(huán)境 (例如: RABS或隔離器)在使用前的保持時間。
(4) 從產(chǎn)品制備開始、到產(chǎn)品滅菌或通過除菌過濾器過濾 (如適用)、直到無菌灌裝過程結(jié)束之間的時間。每個產(chǎn)品應有最長允許時間，其中考慮了其組件和規(guī)定的貯存方法。
(5) 已除菌過濾后藥液灌裝前的保持時間。
(6) 無菌工藝時間。
(7) 灌裝時間。
除了微生物相關要求外，必須指出，部分產(chǎn)品在溶液或其他狀態(tài)下不穩(wěn)定，極易降解，產(chǎn)生新的雜質(zhì)，因此基于藥品化學穩(wěn)定性的時間管理，也是確定存放時限的制定依據(jù)。
在適當?shù)臅r候，應制定關鍵操作的時間限度。例如，藥液的準備和過濾應考慮從混合調(diào)配開始到過濾的時間、過濾到灌裝的存放時間、灌裝的產(chǎn)品在滅菌前的存放時間，以及已滅菌設備、容器、物料和密閉系統(tǒng)等的貯存時間、除菌過濾器的過濾總時間等。過濾相關內(nèi)容見本分冊無菌制劑部分“6.3過濾工藝”
確定各階段存放時間時，應進行充分評估。任何偏離時間限度的偏差都應被記錄和調(diào)查。檢查結(jié)果應歸入批生產(chǎn)記錄。
[實例分析]
實例2:產(chǎn)品配制存放時限確認
某產(chǎn)品藥液稱量完成后，從投料配制開始計時至配制完成后待過濾前，按確認方案進行取樣檢測，根據(jù)檢測結(jié)果及產(chǎn)品特點等綜合評估確定該產(chǎn)品的配制存放時限。通常可使用專用的滅菌除熱原容器對配制完待過濾藥液直接取樣，依據(jù)產(chǎn)品特性定時采集樣品 (如可以前期間隔2小時，后期增加取樣頻次)，檢測樣品含量、有關物質(zhì)、微生物負荷等指標，確認配液時限內(nèi)是否會給產(chǎn)品帶來質(zhì)量風險，可根據(jù)試驗結(jié)果預留一定的安全時間后，作為內(nèi)部控制時限要求。
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