摘要
通過分析2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥的申報審批情況，從化學(xué)藥改良型新藥的治療領(lǐng)域分布、改良的劑型統(tǒng)計、優(yōu)先審評審批數(shù)據(jù)等角度分別比較分析，以期為化學(xué)藥改良型新藥的研究開發(fā)提供思路和參考。結(jié)果表明在研發(fā)分類選擇方面，選擇2.2和2.4類改良型新藥治療往往會獲得較高的注冊成功率，其研發(fā)風(fēng)險和技術(shù)難度相對較低，可以作為未來研究與開發(fā)的重點；在治療領(lǐng)域方面，抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥等是改良型新藥的研發(fā)熱門，符合我國政策導(dǎo)向；在劑型選擇方面，高端制劑技術(shù)可作為2.2類改良型新藥的研發(fā)切入口；在審評審批通過率方面，避免如注射用紫杉醇聚合物膠束等品種的“扎堆”申報。
關(guān)鍵詞
改良型新藥；新藥開發(fā)；優(yōu)先審評審批；化學(xué)藥
2015年8月9日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱《意見》），開啟了我國藥品審評審批制度的改革?！兑庖姟氛{(diào)整了藥品的注冊分類，將藥品分為新藥和仿制藥，新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。2016年3月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》，改良型新藥正式面世。此后，國家陸續(xù)出臺改良型新藥相關(guān)的申報資料要求和臨床試驗指導(dǎo)原則。
與全新靶點和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可以借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，可縮短臨床研發(fā)的周期[1]。因此隨著制藥工業(yè)技術(shù)的快速發(fā)展，介于創(chuàng)新藥和仿制藥之間的改良型新藥逐漸成為醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的新熱點。根據(jù)公開數(shù)據(jù)及報道，化學(xué)藥2類改良型新藥的注冊受理走勢整體呈上升趨勢。在健康中國戰(zhàn)略背景下，為做好新藥研發(fā)布局，開辟藥物的多層次創(chuàng)新通道，本文在分析化學(xué)藥改良型新藥的注冊申請、批準(zhǔn)數(shù)量的基礎(chǔ)上，從化學(xué)藥改良型新藥的治療領(lǐng)域分布、改良的劑型統(tǒng)計、優(yōu)先審評審批數(shù)據(jù)等角度分別比較分析，以期為化學(xué)藥改良型新藥的研究開發(fā)提供思路和參考。
1、數(shù)據(jù)與方法
1.1改良型新藥的定義及注冊分類
改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品[2]。明顯臨床優(yōu)勢指患者未被滿足的臨床需求，可以表現(xiàn)在通過改良已上市藥品而提高有效性、改善安全性和/或提高依從性等[3]。
根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求的通告（2020年第44號）》，化學(xué)藥改良型新藥注冊分類分為以下4種，見表1。
1.2研究方法
本文將米內(nèi)網(wǎng)、藥渡數(shù)據(jù)庫和戊戌數(shù)據(jù)庫中檢索的數(shù)據(jù)使用Excel2016進(jìn)行分類、整理，并按受理號進(jìn)行申報、批準(zhǔn)數(shù)量（臨床試驗或生產(chǎn)）、治療領(lǐng)域分布、劑型等情況的描述性統(tǒng)計分析。
2、化學(xué)藥改良型新藥申報情況及特點分析
2.1申報數(shù)量
2.1.1總覽申報趨勢
2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥申請臨床試驗與申請生產(chǎn)的數(shù)量逐年上升，研究積極性高漲。6年間受理號共522個，其中申請臨床數(shù)為429個，申請生產(chǎn)數(shù)為93個，見圖1。
2.1.2對比創(chuàng)新藥與改良型新藥的申報情況
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）《2021年度藥品審評報告》中1類創(chuàng)新藥申請數(shù)據(jù)以及藥渡數(shù)據(jù)庫相關(guān)數(shù)據(jù)，與2類改良型新藥相比，總體數(shù)量上創(chuàng)新藥在臨床試驗申請和生產(chǎn)申請上都遠(yuǎn)超改良型新藥[4]。臨床試驗申請上，如圖2所示，創(chuàng)新藥和改良型新藥的申請數(shù)量都不斷上升，但改良型新藥的申請數(shù)量與創(chuàng)新藥相比還存在一定差距，改良型新藥的發(fā)展水平仍有待提升。生產(chǎn)申請上，2019和2021年改良型新藥的申請數(shù)量出現(xiàn)小幅度反超，見圖3。
此外，2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥，無論是申請臨床試驗還是申請生產(chǎn)，申報的注冊分類大部分集中在2.2類和2.4類，2.1類和2.3類數(shù)量較少，甚至為0，見圖4和圖5。
2.2申報所涉及治療領(lǐng)域
本文采用ATC代碼（解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)，簡稱ATC系統(tǒng)，是WHO對藥品的官方分類系統(tǒng)）進(jìn)行分析統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)治療領(lǐng)域占比如表2所示。從臨床試驗申請來看，受理號數(shù)量排在前列的依次是抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)及代謝用藥和系統(tǒng)用抗感染藥，這些領(lǐng)域占總申報量的74.13%。從生產(chǎn)申請看，受理號數(shù)量排在前列的依次是抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、系統(tǒng)用抗感染藥和消化系統(tǒng)及代謝用藥，這些占總申報量的82.79%。
2.3申報品種的改良劑型分布
根據(jù)劑型對2016—2021年2.2類化學(xué)藥申請臨床試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，改良后的劑型為緩控釋制劑、注射用無菌粉末和片劑的數(shù)量位列前3，見表3。
3、獲批情況及特點分析
3.1品種獲批數(shù)量
從圖6可見，2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥申報臨床試驗的批準(zhǔn)數(shù)量，總體呈上升趨勢，2016年批準(zhǔn)臨床試驗的數(shù)量只有6個，而2021年就已達(dá)到160個。
此外，批準(zhǔn)臨床試驗申請和生產(chǎn)申請的2類化學(xué)藥，在申報的注冊分類上數(shù)量依然集中在2.2和2.4類，和申請臨床試驗、生產(chǎn)的數(shù)量呈現(xiàn)相似的特點。本文對批準(zhǔn)生產(chǎn)的2類化學(xué)藥用時（從國家或地方藥品監(jiān)督管理局受理生產(chǎn)申請之日起，到批件發(fā)放之日止所用時長）進(jìn)行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，平均批準(zhǔn)用時最短的是2.4類，最長的為2.1類，各注冊分類具體平均批準(zhǔn)用時見圖7。而納入優(yōu)先審評審批通道的改良型新藥品種平均批準(zhǔn)用時少于一般品種，見圖8。
3.2化學(xué)藥改良型新藥審批通過率
2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥申請生產(chǎn)的通過率見圖9。其中部分藥品仍在審評審批中，因此在統(tǒng)計時，本文僅針對有審評結(jié)論的藥品計算審批通過率。對未批準(zhǔn)受理號分析發(fā)現(xiàn)，2020年未被批準(zhǔn)上市藥品，如丁苯酞注射液（用于急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善）申請集中度較高。有藥企在2020年就提交了該藥的上市申請，但未被批準(zhǔn)，2021年又再次提交。此外2021年還有多家企業(yè)提交了丁苯酞注射液的臨床試驗申請，除去改良型新藥還有仿制藥申報，丁苯酞的競爭激烈程度越來越明顯。因此，該藥集中度較高，也存在一定的研發(fā)風(fēng)險，這些藥品也并不在國家倡導(dǎo)優(yōu)先審評審批的政策范圍內(nèi)。
3.3批準(zhǔn)品種涉及治療領(lǐng)域
從表4中可以看出，2016—2021年批準(zhǔn)臨床試驗的品種其治療領(lǐng)域集中在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥及神經(jīng)系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)及代謝用藥等；批準(zhǔn)生產(chǎn)的品種其治療領(lǐng)域集中在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、系統(tǒng)用抗感染藥等。
4、2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥優(yōu)先審評審批數(shù)量分析
4.1優(yōu)先審評審批政策梳理
2016年起，CDE正式開啟優(yōu)先審評審批工作，我國關(guān)于優(yōu)先審評審批的政策梳理見表5。
4.2、2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥優(yōu)先審評審批的數(shù)據(jù)分析
新版《藥品注冊管理辦法》于2020年10月1日實施，其中首次提出4個藥品審評審批的加快通道：突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批和特別審批程序。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，2016—2021年期間CDE共受理了45個符合加快通道的改良型新藥的受理號。由于附條件批準(zhǔn)、突破性治療、特殊審批3個加快通道的受理號過少，現(xiàn)對CDE受理的優(yōu)先審評審批的30個符合加快通道的改良型新藥的受理號做以下分析，見圖10，其顯示了優(yōu)先審評審批通道中不同藥品優(yōu)先審評審批通過理由的分布情況。
其中，16個受理號通過優(yōu)先審評審批的原因是國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他優(yōu)先審評審批的情形。圖11展示了由國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他情形獲得優(yōu)先審評審批的受理號原因分布，超過一半的受理號獲得優(yōu)先審批的原因是使用先進(jìn)制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段和具有明顯治療優(yōu)勢。而在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥注冊申請、專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品受理號數(shù)量暫時為0。
5、分析與討論
5.1數(shù)據(jù)分析
5.1.1不同分類的改良型新藥其改良方向難易有別、研發(fā)成本存在差異
申報和批準(zhǔn)數(shù)據(jù)主要以2.2和2.4類為主，2.2類和2.3類數(shù)量較少，原因是不同改良方向的難易有別，研發(fā)成本上也存在一定的差異。2.2類改良型新藥主要通過劑型優(yōu)勢體現(xiàn)藥物臨床優(yōu)勢。2.4類改良型新藥將新適應(yīng)證作為改良的方向。由前述治療領(lǐng)域分布情況可知，抗腫瘤藥領(lǐng)域的改良型新藥數(shù)量較多，尤其是以改適應(yīng)證為方向的2.4類藥。其原因是新出的抗腫瘤藥滿足治療某一種腫瘤的條件，但隨著研究深入和治療時間延長后，發(fā)現(xiàn)對其他腫瘤也有效，于是藥企會以此作為改良的新適應(yīng)證再次申報。
2.1類和2.3類改良型新藥申報和批準(zhǔn)的數(shù)量較少，一方面目前國內(nèi)藥企研發(fā)實力仍有待提高，只有極少數(shù)藥企具有開發(fā)這類新藥的能力；另一方面這2類新藥必然需要做大型臨床研究以證明其療效，研發(fā)時間長、風(fēng)險相對較大、研發(fā)成本高。
5.1.2藥品治療領(lǐng)域的分布集中在抗腫瘤藥等領(lǐng)域
由表4和表8可以看出，改良型新藥的申請和批準(zhǔn)所涉及治療領(lǐng)域分布均集中在抗腫瘤藥和免疫機能調(diào)節(jié)藥及神經(jīng)系統(tǒng)用藥，由此可見抗腫瘤藥和神經(jīng)系統(tǒng)用藥是當(dāng)前改良型新藥研發(fā)的熱點。
5.1.3藥品依靠先進(jìn)制劑技術(shù)等通過優(yōu)先審評審批
2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥優(yōu)先審評審批通過的受理號數(shù)量為30個，占總批準(zhǔn)受理號數(shù)量的55.56%。此外，改良型新藥的研發(fā)其根本要求是具有明顯的臨床優(yōu)勢和價值，從數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)大部分藥品優(yōu)先審評審批的原因是使用了先進(jìn)的制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段和藥品具有明顯治療優(yōu)勢，以此適應(yīng)臨床需求、滿足臨床價值。
5.1.4從審批通過率中發(fā)現(xiàn)存在“扎堆”現(xiàn)象
通過觀察2016—2021年化學(xué)藥改良型新藥申請生產(chǎn)的通過率，發(fā)現(xiàn)有些藥品的研發(fā)狀態(tài)漸至飽和，如上述分析中提到的丁苯酚注射液，已存在“扎堆”研發(fā)的情況，此外該藥品也不在國家鼓勵倡導(dǎo)的藥品研發(fā)政策范圍內(nèi)，因此建議企業(yè)盡量規(guī)避研發(fā)這些方向的藥品。
5.2化學(xué)藥改良型新藥研發(fā)的啟示
5.2.1優(yōu)先研發(fā)2.2和2.4類改良型新藥，探索藥物的新劑型和新適應(yīng)證
具備一定研發(fā)實力的藥企或者正在轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)，若想將思路聚焦于改良型新藥的研發(fā)，可以優(yōu)先考慮研發(fā)2.2類和2.4類的化學(xué)藥改良型新藥，探索藥物的新劑型和新適應(yīng)證。從以上統(tǒng)計可以看出2.2類改劑型的改良型新藥研發(fā)勢頭向好。相比于其他的改良類型，做劑型改造時技術(shù)的可復(fù)制性會更高，藥企可以“摸著石頭過河”，參考目前我國正在做的劑型改良，并結(jié)合具體的品種申報書來看改良后的優(yōu)勢所在，從而為2.2類改良型新藥的研制提供啟發(fā)。
5.2.2以政策為導(dǎo)向聚焦抗腫瘤藥物與神經(jīng)系統(tǒng)用藥的改良
根據(jù)數(shù)據(jù)分析可知，抗腫瘤藥物和神經(jīng)系統(tǒng)用藥是目前的研發(fā)熱點。2021年《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提出要重點發(fā)展針對腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、肝炎、呼吸系統(tǒng)疾病、耐藥微生物感染等重大臨床需求的化學(xué)新藥[5]?？鼓[瘤藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥不僅是我國化學(xué)藥改良型新藥的研究熱點，也是政策支持的導(dǎo)向。建議藥企從以下2個思路去探索：①抗腫瘤藥物和神經(jīng)系統(tǒng)用藥的研發(fā)成功率較高，且符合政策導(dǎo)向，藥企可以繼續(xù)在該2類治療領(lǐng)域深入研究改良型新藥的研發(fā)。②抗腫瘤藥物和神經(jīng)系統(tǒng)用藥已成為研發(fā)熱門，為避免這2類治療領(lǐng)域過于飽和，競爭激烈度較大，藥企也可以另辟蹊徑，去探索研發(fā)其他冷門治療領(lǐng)域的改良型新藥。
5.2.3以高端制劑技術(shù)為切入口開展2.2類改良型新藥研發(fā)
從上述劑型統(tǒng)計可以看出，申請臨床的2.2類改良型新藥中，改良后的劑型有不少屬于高端制劑。高端制劑通常具有改變藥物的作用方式和速度、影響藥物療效、降低藥物毒性等特點，而改良型新藥所要求的“具有明顯臨床優(yōu)勢”，根據(jù)CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，臨床優(yōu)勢即患者未被滿足的臨床需求。在目標(biāo)適應(yīng)證中，對比已有的標(biāo)準(zhǔn)治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險，或顯著提高患者用藥依從性?；瘜W(xué)藥改良型新藥的臨床優(yōu)勢也遵循上述原則，因此高端制劑技術(shù)所能達(dá)到的效果與改良型新藥的要求契合度較高，利用高端制劑技術(shù)作為2.2類改良型新藥的切入口是一條可行之路。
5.2.4避免某些品種的扎堆申報
在數(shù)據(jù)統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)，注射用紫杉醇聚合物膠束、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、孟魯司特鈉口溶膜、孟魯司特鈉凝膠、膠體果膠鉍片、葡萄糖酸鋅片液等品種，存在3家及以上企業(yè)共同申報的現(xiàn)象，建議企業(yè)在做改良型新藥研發(fā)時提前了解品種競爭格局，避免扎堆申報造成研發(fā)資源的浪費。
6、結(jié)語
當(dāng)前我國創(chuàng)新藥的發(fā)展已迎來“黃金時代”，越來越多的醫(yī)藥企業(yè)爭相涌入創(chuàng)新藥賽道[6]。在仿制藥競爭越來越大、新藥靶點開發(fā)越來越難的情況下，相較于一類創(chuàng)新藥而言，改良型新藥無疑是一個好的選擇。自2015年藥品審評審批改革之后，我國不斷出臺一系列推動新藥發(fā)展的政策，改良型新藥申報數(shù)據(jù)不斷上升。我國是仿制藥大國，在完全創(chuàng)新和仿制之間開辟出一條新通道，對創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥進(jìn)行差異化分類，實施更為精準(zhǔn)高效的監(jiān)管，既能避免不必要的低水平重復(fù)，提高“新”的質(zhì)量，又能為創(chuàng)新能力較低的企業(yè)提供一條可行之路。完全創(chuàng)新是一座難以逾越的高山，改良型新藥的出現(xiàn)給積極轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)帶來了曙光，在改良型新藥市場持續(xù)擴大的情況下，醫(yī)藥企業(yè)想要趁機加入并突出重圍，就要腳踏實地根據(jù)申報現(xiàn)狀并結(jié)合自身研發(fā)實力做好立項。
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