企業(yè)1:
問題1: 關(guān)于元素雜質(zhì)的評(píng)估和控制，對(duì)于1類和2類元素雜質(zhì)，在研發(fā)過程中，經(jīng)過評(píng)估確認(rèn)沒有引入藥品中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)我們也建立了具體的測定方法，測試方法經(jīng)過驗(yàn)證，得到了多批次檢測結(jié)果，基于這樣的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前提下，1類和2類元素雜質(zhì)，我們就考慮不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這種做法是否可行？
這個(gè)問題，我們得到兩種回復(fù)：一種是認(rèn)可這樣的評(píng)估和控制思路；第二種，因?yàn)檎J(rèn)為是創(chuàng)新藥，它的安全性在應(yīng)用人群中僅有現(xiàn)有的臨床研究，應(yīng)用還不夠廣泛，所以基于安全性考慮，即便是沒有相關(guān)的直接引入證據(jù)和潛在的引入風(fēng)險(xiǎn)，且有檢測結(jié)果的情況下，依然要求定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建議上市后積累更多批次數(shù)據(jù)，以后再考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取消在。我們覺得第二種方法是否有些過于嚴(yán)格？
問題2: 關(guān)于溶出方法，在低轉(zhuǎn)速加適當(dāng)表面活性劑和適當(dāng)高轉(zhuǎn)速不加表面活性劑，這兩種溶出條件。比如說50rpm轉(zhuǎn)速加0.25%的SDS或者說是75rmp轉(zhuǎn)速不加SDS這種情況下，如果在這兩種情況下，溶出方法的區(qū)分力相當(dāng)，申請(qǐng)人怎么樣做一個(gè)權(quán)衡去選擇，是優(yōu)選前者還后者？
在這過程中還碰到說，因?yàn)閺?0rpm到75rpm，它的間隔轉(zhuǎn)速已經(jīng)很小了，但是還會(huì)有建議要求做60rpm。覺得從50轉(zhuǎn)到75轉(zhuǎn)的中間增加60轉(zhuǎn)，但60轉(zhuǎn)。我們也有遇到過有上市產(chǎn)品，放行時(shí)用的是60轉(zhuǎn)。我們?cè)谙?，在有研究結(jié)果支持和滿足的條件下，并且能夠達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況下，60轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速研究是否有必要？
問題3: 關(guān)于晶型，在產(chǎn)品開發(fā)過程中，目標(biāo)晶型和無定形之間，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)晶型物質(zhì)可以通過蒸發(fā)得到無定形物質(zhì)。從我們的研究中可以比較清楚的知道，目標(biāo)晶型到無定形的轉(zhuǎn)化，是一個(gè)很苛刻的條件，我們認(rèn)為這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)比較低；但是在目標(biāo)晶型和無定形之間的轉(zhuǎn)化研究中，我們沒有找到一個(gè)合適的定量方法?，F(xiàn)在比較困惑，就是說這個(gè)晶型轉(zhuǎn)化條件比較苛刻，但是晶型定量方法又缺乏，又找不到一個(gè)合適的檢測手段去證明這個(gè)目標(biāo)晶型不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)化情況，是否可以通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法說明這個(gè)問題？在審評(píng)中遇到這種案例會(huì)怎么對(duì)待？
問題4: 關(guān)于共晶解離，有一類產(chǎn)品的主要成分是共晶，這類產(chǎn)品的共同特點(diǎn)是在制劑穩(wěn)定性過程中共晶會(huì)解離30%-40%；對(duì)于共晶與解離的產(chǎn)品在研究過程中，我們會(huì)證明這兩種產(chǎn)品的生物等效性。那在這種產(chǎn)品NDA時(shí)，是否考慮制定兩個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？一個(gè)是放行標(biāo)準(zhǔn)，控制產(chǎn)品共晶解離程度，把共晶解離控到足夠低的水平；另外一個(gè)就是貨架期標(biāo)準(zhǔn)，允許在穩(wěn)定性期間產(chǎn)品的共晶解離程度不超一個(gè)比例，比如說70%或者80%，這樣考慮是否合理？
A：第1個(gè)問題，根據(jù)您提供的信息，可以參考ICH Q3D標(biāo)準(zhǔn)。前提條件是沒有引入這些元素雜質(zhì)。經(jīng)過評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)較低，因此可以不將其納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第2個(gè)問題：需要對(duì)溶出的轉(zhuǎn)速和介質(zhì)中的表面活性劑進(jìn)行分開區(qū)別對(duì)待。在考察原料藥在不同pH條件下的溶解度時(shí)，需要繪制pH-溶解度曲線，并在必要時(shí)向介質(zhì)中添加表面活性劑。需要注意的是，加與不加表面活性劑與轉(zhuǎn)速無關(guān)，二者之間沒有必然的邏輯關(guān)系。調(diào)整轉(zhuǎn)速的原因更多是因?yàn)樵谌艹鲞^程中可能會(huì)出現(xiàn)崩解現(xiàn)象，形成小圓錐，難以攪拌均勻，此時(shí)需要增加轉(zhuǎn)速。
問題補(bǔ)充：有看到官方的要求是在50轉(zhuǎn)到75轉(zhuǎn)之間增加一個(gè)60轉(zhuǎn)的研究，所以有些困惑。
溶出方法只是一個(gè)質(zhì)控方法，區(qū)分力是要保持一定的。過度區(qū)分是沒有意義的，過度靈敏反而不好。對(duì)制劑來說，不管這個(gè)方法是否靈敏，產(chǎn)品的質(zhì)量更多是靠生產(chǎn)出來的。同時(shí)把影響溶出的因素考慮進(jìn)去，設(shè)備的參數(shù)，包括輔料的因素控制好，這是一種共識(shí)。
第3個(gè)問題和第4個(gè)問題晶型的制備我們一般考慮會(huì)做一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的型態(tài)進(jìn)行，而不會(huì)選擇不穩(wěn)定的晶型進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)，建議考慮這個(gè)共晶的必要性。對(duì)于共晶，一般開發(fā)這種型態(tài)，很大程度是考慮到API有一些屬性不太合適，比如原料藥一吸水就氧化，可通過共晶引入另外一個(gè)小分子的方式來改變這個(gè)API的屬性。從現(xiàn)在描述的情況看，這個(gè)API制成的共晶并不穩(wěn)定，那么這種共晶的制備方式可能不合適。另外共晶穩(wěn)定的情況下和解離30%的情況下，產(chǎn)品的體內(nèi)暴露量可能也不同。FDA也有相關(guān)的共晶指導(dǎo)原則，看看是否其中提到了可能解離30%的情況下還可能做成共晶。
做成共晶的分子的前提條件是穩(wěn)定的，如果在穩(wěn)定性條件下發(fā)生解離，說明這個(gè)共晶物質(zhì)處于亞穩(wěn)狀態(tài)?？梢該Q另外一個(gè)思路，不一定要做成共晶，可以做成復(fù)方，沒有必要為了共晶而共晶。
企業(yè)2:
問題1: 創(chuàng)新藥原料藥申報(bào)，是否需要進(jìn)行一個(gè)單獨(dú)的登記和通用名核準(zhǔn)？我們沒有找到相關(guān)的一個(gè)明確法規(guī)規(guī)定。所以API申報(bào)是否可以和制劑資料一起申報(bào)？單獨(dú)申報(bào)和一起申報(bào)有什么不同？
問題2：創(chuàng)新藥的API分子中含有鹽離子，對(duì)于鹽離子的含量標(biāo)準(zhǔn)是否一定是定在理論值的正負(fù)5%以內(nèi)？因?yàn)辂}離子的分量量相對(duì)于API分子是較小的。含量定在正負(fù)5%，有時(shí)比較難以達(dá)到，是否可以根據(jù)多批次的數(shù)據(jù)，在NDA時(shí)定在一個(gè)較合理的含量范圍？
A：問題1:新的注冊(cè)管理辦法實(shí)施以后，原料藥也是需要發(fā)生產(chǎn)工藝信息表和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還有標(biāo)簽的附件。不建議原料藥中放到制劑資料中一起申報(bào)，建議分開申報(bào)，同時(shí)注意原料藥和制劑的前后同步申報(bào)。
問題2: 首先對(duì)您這個(gè)思路稍微修正一下，如果說嚴(yán)的控制出現(xiàn)了一些波動(dòng)的情況，更可能是化合物本身性質(zhì)和一些研究的參數(shù)不全面，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，如果鹽比例波動(dòng)比較大，很可能是有一些其他方面原因，比如成鹽本身，酸和API之間的結(jié)合方式，我們遇到過一鹽酸鹽和二鹽酸鹽，成鹽的比例并不是很固定，這是化合物本身的性質(zhì)。還有其它的結(jié)合方式，并不是一個(gè)很強(qiáng)的相互作用力，比如形成共晶。如果遇到了這些，還是需要從研發(fā)角度進(jìn)一步確認(rèn)和理解API和酸的結(jié)合方式，加強(qiáng)成鹽相關(guān)工藝參數(shù)的控制。如果研究確定了相關(guān)的參數(shù)，可以很好的知道成鹽的比例，在保證安全的前提下，鹽的含量范圍控到到正負(fù)10%也是可以。
另外還有一種極端的情形：在原料藥中包含了兩種形式，即一種是游離堿，一種是成鹽的形式，兩者的比例可能符合當(dāng)下的標(biāo)準(zhǔn)，但兩者的溶解度差異可能會(huì)非常大。這種情況也會(huì)影響到后面藥品的療效，這種情況也需要特別關(guān)注。我們提倡的是過程控制，而不是測試控制。成鹽的步驟是否可以持續(xù)穩(wěn)定的得到這種比例的鹽，而不是僅僅靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的測試時(shí)得到比例鹽。
企業(yè)3:
問題1 ：藥品中有一個(gè)雜質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其也是體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，對(duì)于這個(gè)雜質(zhì)的限度是否可以放寬？
問題2: 有一個(gè)雜質(zhì)中，是API的二聚體，我們發(fā)現(xiàn)其在儲(chǔ)存過程中又會(huì)轉(zhuǎn)變成API，請(qǐng)問基于這種情況，這個(gè)雜質(zhì)的限度是否可以放寬？
A：第1個(gè)問題，如果這個(gè)雜質(zhì)確定是人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，可以適當(dāng)?shù)姆艑捪薅?。這個(gè)雜質(zhì)在人體內(nèi)是主要代謝產(chǎn)物還是次要的代謝產(chǎn)物，這是一個(gè)多學(xué)科的問題，需要多學(xué)科的討論，不能一概而論。
第2個(gè)問題：雜質(zhì)限度的制定會(huì)考慮兩點(diǎn)，一是安全限度，一個(gè)是質(zhì)控限度。對(duì)于安全限度，根據(jù)安全性的數(shù)據(jù)評(píng)估，會(huì)高一些，比如10%。但質(zhì)控限度是根據(jù)多批次的數(shù)據(jù)進(jìn)行制定，這樣才合理。通常不會(huì)根據(jù)這個(gè)二聚體的轉(zhuǎn)化情況來制定它的限度。
企業(yè)4:
問題1:一個(gè)多肽的新藥，在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)其中有一個(gè)雜質(zhì)的含量有可能超過這個(gè)界定限度。我們對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確定研究，因?yàn)樗幤返拈L毒實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，在可預(yù)見的情況下，這個(gè)雜質(zhì)在穩(wěn)定性研究中還會(huì)增加，請(qǐng)問在臨床二期實(shí)驗(yàn)之前，我們需要補(bǔ)充哪些安全性實(shí)驗(yàn)？目前已經(jīng)完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)，是否需要單獨(dú)對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行一些研究？
A：如該雜質(zhì)已經(jīng)制備得到，有兩種再次界定的方式：一種是將該雜質(zhì)添加放到API中，進(jìn)行毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)；另外一種是單獨(dú)針對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行毒理實(shí)驗(yàn)，收集安全性數(shù)據(jù)，以支持該雜質(zhì)在API中的界定限度。
另外補(bǔ)充一個(gè)思路，在前期的加速或影響因素實(shí)驗(yàn)中，要盡可能的發(fā)現(xiàn)API降解雜質(zhì)，然后一次性的在長毒實(shí)驗(yàn)中包含這些雜質(zhì)，這些才不至于每發(fā)現(xiàn)一個(gè)雜質(zhì)就做一次毒理實(shí)驗(yàn)。
企業(yè)5:
問題1: 一個(gè)腫瘤新藥，處于NDA申報(bào)階段，產(chǎn)品中有一個(gè)已知雜質(zhì)，也是降解雜質(zhì)，同時(shí)也是體內(nèi)的代放產(chǎn)物，它的曝露量大概是原型藥的1/3左右。在長毒實(shí)驗(yàn)中，使用的產(chǎn)品中含有該雜質(zhì)0.8%。初始樣品中該雜質(zhì)小于0.5%。在儲(chǔ)存過程中24個(gè)月會(huì)增長到1.0%左右，請(qǐng)問該雜質(zhì)的放行標(biāo)準(zhǔn)定在0.5%，貨架期標(biāo)準(zhǔn)定計(jì)劃定在1.0%是否合理？
問題2:在遺傳毒性雜質(zhì)的評(píng)估中，是否需要對(duì)所有潛在的雜質(zhì)進(jìn)行兩種軟件評(píng)估，還是僅評(píng)估已識(shí)別到的雜質(zhì)？
A：對(duì)于問題1，安全性數(shù)據(jù)已經(jīng)不能支持這個(gè)雜質(zhì)的限度，但同時(shí)提到這個(gè)雜質(zhì)是體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，并有且曝露量的數(shù)據(jù)，需要結(jié)合臨床藥理的數(shù)據(jù)綜合評(píng)估一個(gè)最大的安全限度。同時(shí)質(zhì)控限度，還是需要根據(jù)多批次的商業(yè)化數(shù)據(jù)，制定一個(gè)合理的限度。同時(shí)注意到該雜質(zhì)還是一個(gè)降解雜質(zhì)，需要清楚化合物的降解途徑，從而去降低工藝上的一些的操作，盡量降低工藝中生產(chǎn)該雜質(zhì)的量。
對(duì)于問題2，從安全性角度來看，是需要評(píng)估所有潛在的雜質(zhì)，知道了哪些雜質(zhì)是有警示結(jié)構(gòu)后，再根據(jù)這些評(píng)估結(jié)果進(jìn)一步的去做判斷是否進(jìn)行Ames實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步確認(rèn)雜質(zhì)是否有基因毒性。
企業(yè)6:
問題1:小分子原料藥起始物料和中間體中的雜質(zhì)研究要進(jìn)行到什么程度？還是說按照原料藥中雜質(zhì)0.10%的限度，要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，或者清除研究？
問題2:對(duì)于新藥，重金屬是否是必須研究的項(xiàng)目，以及放到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中？
A：第1個(gè)問題中起始物料和中間體中的雜質(zhì)研究要充分，知道雜質(zhì)的來源和去向，并且最終不影響原料藥中的雜質(zhì)。因此對(duì)一些雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)要有定性的研究，總之整個(gè)工藝研究非常穩(wěn)健，工藝能夠持續(xù)穩(wěn)健的生產(chǎn)合格的原料藥。添加與清除研究要充分，確定雜質(zhì)的傳遞過程和殘留情況。根據(jù)這些研究，才能較好的制定一個(gè)較為合理的限度。對(duì)于未知雜質(zhì)，控制到0.5%可能會(huì)比較合適，后繼的清除研究還是要有，用于支持這些未知雜質(zhì)不影響原料藥。
第2個(gè)問題是ICH指導(dǎo)原則和中國藥典的協(xié)調(diào)問題，目前的實(shí)際執(zhí)行情況，中國藥典到2025版，還是不會(huì)刪除重金屬。原因是中國藥典是服務(wù)于中國藥品檢驗(yàn)。目前國內(nèi)還有很多老藥，不完全是新藥。它首先是服務(wù)于中國藥物，要服于我們國家的監(jiān)管和質(zhì)量控制的需要。但同時(shí)我們也接受ICH的指導(dǎo)原則，也就是說到2025版中國藥典中可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)于元素雜質(zhì)的通則中，既會(huì)有重金屬的控制要求，也可以單獨(dú)按照ICH Q3D的要求進(jìn)行控制，兩者相互并存。
企業(yè)7:
問題1:一個(gè)注射劑品種申報(bào)第一個(gè)適應(yīng)癥獲批后，發(fā)生了重大變更，變更內(nèi)容是規(guī)格和濃度的變化。該變更是在該品種的第二個(gè)適應(yīng)癥的臨床申報(bào)中進(jìn)行了報(bào)批并獲得了批準(zhǔn)。請(qǐng)問該變更是否可以在后面的DSUR中申報(bào)既可，對(duì)于第一個(gè)適應(yīng)癥可以不再進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)？
問題2:對(duì)于仿制藥批量是有明確的法規(guī)要求，比如對(duì)固體制劑的注冊(cè)批一般要求十萬片及以上，注射劑大于兩毫升規(guī)格的要求50升及以上，小于兩毫升規(guī)格的要求30升及以上，但對(duì)于新藥的批量沒有明確法規(guī)要求。新藥的注射劑品種，本來規(guī)格和臨床的需求沒有那么大，注冊(cè)批量是否可以不按照仿制藥的要求來生產(chǎn)？
問題3:新藥穩(wěn)定性研究中，對(duì)于影響因素或強(qiáng)降中的雜質(zhì)，超過了其界定的限度，但在長期和加速穩(wěn)定性研究中沒有產(chǎn)生或者存在沒有超過界定限度，請(qǐng)問這類雜質(zhì)是否還需要做額外的研究，或者說有什么特別規(guī)定？
A：問題1:這個(gè)問題比較清楚，不需要重新申報(bào)，藥學(xué)資料可以通用。
問題2:關(guān)于批量的問題，考慮上市后要面臨床全國/全球的市場，批量要增大；同時(shí)也要考慮到生產(chǎn)線，生產(chǎn)設(shè)備的大小有時(shí)就決定了生產(chǎn)批量的大小。
問題3:對(duì)于影響因素中產(chǎn)生的雜質(zhì)超過界定限，建議第一要進(jìn)行定性，雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)是什么；第二要進(jìn)行雜質(zhì)基因毒性的預(yù)測；第三需要研究該雜質(zhì)的含量定量方法，有時(shí)雜質(zhì)校正因子比較大，定量方法不準(zhǔn)確會(huì)影響雜質(zhì)在樣品的實(shí)際含量測定。
企業(yè)8：
問題1:新藥的穩(wěn)定性研究方案，在I期和II期的階段只設(shè)計(jì)長期和加速的穩(wěn)定性研究，不設(shè)計(jì)凍融等穩(wěn)定性研究，請(qǐng)問是否可以？
問題2:在穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)次級(jí)包裝中有一個(gè)未知雜質(zhì)，大概有0.11%的含量，在早期的臨床研究中是否可以不對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行定性，只定它的相對(duì)保留時(shí)間，我們會(huì)進(jìn)行該雜質(zhì)的毒理研究進(jìn)行界定？
A：問題1:建議在早期也設(shè)計(jì)凍融等這些穩(wěn)定性研究，在早期可以通過這些研究來提前發(fā)現(xiàn)一些問題，這樣比在后期發(fā)現(xiàn)類似的問題要好。
問題2: 早期臨床可以這樣來做，通過毒理數(shù)據(jù)界定未知雜質(zhì)的限度。在后期研究中，需要更詳細(xì)的研究，一個(gè)該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，另一個(gè)的雜質(zhì)的毒理數(shù)據(jù)；還有可以通過包材的選擇，將該雜質(zhì)限度控制到更低的限度。
企業(yè)9：
問題1:關(guān)于原料藥的復(fù)測期和有效期的執(zhí)行，在國內(nèi)執(zhí)行時(shí)與ICH指南有一些差別。因?yàn)檫@其中涉及到在注冊(cè)檢驗(yàn)送樣時(shí)會(huì)遇到一些挑戰(zhàn)，注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)送樣要求必須要滿足有效期180個(gè)工作日，而我們的樣品目前只有復(fù)測期，請(qǐng)問這個(gè)怎么來處理？
A：在《藥品注冊(cè)管理辦法》中有明確規(guī)定，原料藥設(shè)定的是有效期。ICH指導(dǎo)原則只是一個(gè)技術(shù)指南，供參考，不是強(qiáng)制執(zhí)行，藥品注冊(cè)管理辦法在國內(nèi)屬于法規(guī)，需要按照要求執(zhí)行。我們了解到不同企業(yè)內(nèi)部會(huì)有一些不同的做法，國外用的是復(fù)測期。
企業(yè)10:
問題1: 關(guān)于起始原料的供應(yīng)商，不同供應(yīng)商的起始物料合成路線是相同的。我們想在工藝驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行多個(gè)供應(yīng)商的工藝驗(yàn)證，這樣可以省去在上市后新增起始物料供應(yīng)商變更，請(qǐng)問是否可以？
問題2: 關(guān)于制劑的溶出方法，我們?cè)谟脻{法，50轉(zhuǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)有堆積現(xiàn)象，于是提到了轉(zhuǎn)速，研究了60轉(zhuǎn)和75轉(zhuǎn)的速度，當(dāng)這兩個(gè)轉(zhuǎn)速都可行的話，我們是選擇非常規(guī)的60轉(zhuǎn)，還是常規(guī)的75轉(zhuǎn)進(jìn)行后續(xù)的溶出方法開發(fā)？
A：第1個(gè)問題：原料藥的起始物料可以選擇兩個(gè)供應(yīng)商，起始物料的兩個(gè)供應(yīng)商進(jìn)行工藝驗(yàn)證，根據(jù)研究的結(jié)果，建議進(jìn)行3+1的工藝驗(yàn)證進(jìn)行兩個(gè)供應(yīng)商的驗(yàn)證。
第2個(gè)問題， 根據(jù)你的問題我現(xiàn)在很難給到一個(gè)明確的回復(fù)，制劑的研究較為復(fù)雜，不同制劑的溶出方法和區(qū)分力會(huì)有很大的不同，主要還是要根據(jù)研究的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)來判斷，這是一個(gè)研發(fā)策略問題。
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