1、概述
本指導(dǎo)原則所述真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指?jìng)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。
圍繞相關(guān)科學(xué)問題，綜合運(yùn)用流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的研究統(tǒng)稱為真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究通過系統(tǒng)性收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，運(yùn)用合理的設(shè)計(jì)和分析方法，開展前瞻或回顧性研究。
真實(shí)世界證據(jù)指的是，通過分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)，形成醫(yī)療器械使用、風(fēng)險(xiǎn)/收益相關(guān)的臨床證據(jù)，可能作為有效的科學(xué)證據(jù)用于監(jiān)管決策。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源不同，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能存在較大差異，并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)都能產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據(jù)。
1.2真實(shí)世界研究的優(yōu)勢(shì)與局限性
相比于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，一般來說，真實(shí)世界研究在現(xiàn)實(shí)環(huán)境下開展，對(duì)納入患者限定相對(duì)更少，樣本量可能較大，更可能獲得長(zhǎng)期臨床結(jié)局，研究結(jié)果的外推性可能較好。真實(shí)世界研究可使用多種數(shù)據(jù)，如醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等。
真實(shí)世界研究還可用于觀察罕見嚴(yán)重不良事件，回答罕見疾病診療相關(guān)問題，評(píng)價(jià)臨床結(jié)局在不同人群、不同醫(yī)療環(huán)境、不同使用方法之間的差異等。真實(shí)世界研究的局限性包括但不限于，真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源眾多，數(shù)據(jù)質(zhì)量有待評(píng)價(jià);真實(shí)世界研究通常存在較多的偏倚和混雜(包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜等)，研究結(jié)論可能存在挑戰(zhàn)。
2、常見真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源
常見的真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括但不限于登記數(shù)據(jù)、醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)、健康檔案、公共監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、患者自報(bào)數(shù)據(jù)、移動(dòng)設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。此外，真實(shí)世界數(shù)據(jù)還可包括在醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷售、運(yùn)輸、存儲(chǔ)、安裝、使用、維護(hù)、退市、處置等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)(如驗(yàn)收?qǐng)?bào)告、維修報(bào)告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準(zhǔn)記錄、運(yùn)行日志、影像原始數(shù)據(jù)等)。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)依其來源及特征，包括但不限于以下情形:
2.1產(chǎn)生于健康醫(yī)療服務(wù)的提供和付費(fèi)過程，基于管理目的生成，如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、健康檔案等。
2.2基于數(shù)據(jù)庫建立時(shí)的研究目的，設(shè)立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)收集模式，在常規(guī)臨床實(shí)踐中形成并建立的數(shù)據(jù)資源，如器械登記數(shù)據(jù)等。
3、真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)
良好的真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量是開展真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)，直接影響真實(shí)世界研究生成的證據(jù)強(qiáng)度。真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，在遵循倫理原則，符合法規(guī)要求，保障數(shù)據(jù)安全的基礎(chǔ)上，需關(guān)注數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。數(shù)據(jù)的相關(guān)性，指的是數(shù)據(jù)是否可充分回答與研究目的相關(guān)的臨床問題，包括數(shù)據(jù)是否涵蓋研究人群數(shù)據(jù)，是否能形成相對(duì)統(tǒng)一或標(biāo)化的千預(yù)/暴露，是否可設(shè)置可比的對(duì)照，是否包含研究所需的結(jié)局變量及測(cè)量結(jié)果，是否可獲得混雜因素的相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的可靠性，指的是數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性，包括采集前確定采集范圍、采集變量，制定數(shù)據(jù)詞典、規(guī)定采集方法、采集數(shù)據(jù)的流轉(zhuǎn)方式、儲(chǔ)存介質(zhì)格式等，充分保障數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性等。
評(píng)價(jià)真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量，具體可從以下方面進(jìn)行考慮:
3.1代表性
數(shù)據(jù)所包含的人群是否涵蓋研究的目標(biāo)人群。
3.2完整性
數(shù)據(jù)被收集和獲取的程度，即相對(duì)于研究目的，數(shù)據(jù)是否完整，如研究變量的缺失是否影響研究結(jié)局的評(píng)估，樣本量及隨訪時(shí)間是否足以回答研究問題等。
3.3準(zhǔn)確性
數(shù)據(jù)對(duì)患者健康狀況、診療及保健反映的準(zhǔn)確程度，如患者年齡、使用器械、手術(shù)類型是否準(zhǔn)確。準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)包括原始數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性，數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性(如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集方法，是否核查不同來源數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性等)，以及數(shù)據(jù)治理的恰當(dāng)性(如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理流程，包括數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)鏈接、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)編碼、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化、數(shù)據(jù)傳輸?shù)?，是否核查?shù)據(jù)治理算法的正確性)。
3.4真實(shí)性
醫(yī)療器械可被唯一標(biāo)識(shí)以及唯一標(biāo)識(shí)被記錄的程度，以識(shí)別和分析該器械的全部使用過程。
3.5一致性
數(shù)據(jù)采集遵循相同的過程和程序的程度，包括統(tǒng)一的數(shù)據(jù)定義和穩(wěn)定的病例報(bào)告表或版本受控的其他數(shù)據(jù)收集表。
3.6可重復(fù)性
變量可重復(fù)的程度。例如，對(duì)同一患者，結(jié)局變量測(cè)量和分類的一致性。
4、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型及統(tǒng)計(jì)分析方法
真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)基于具體研究目的，進(jìn)行策劃和設(shè)計(jì)，遵循倫理原則，符合法規(guī)要求，保障數(shù)據(jù)安全。研究策劃包括明確研究問題，確定數(shù)據(jù)來源及收集方式，以及組建研究團(tuán)隊(duì)等。研究設(shè)計(jì)包括確定設(shè)計(jì)類型，明確研究對(duì)象和研究變量，識(shí)別混雜及偏倚的來源并制定相應(yīng)措施進(jìn)行合理控制，以及事先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等。
4.1真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)類型主要分為試驗(yàn)性研究和觀察性研究。
1.試驗(yàn)性研究
實(shí)用性臨床試驗(yàn)是在常規(guī)或接近常規(guī)的臨床實(shí)踐中開展的臨床試驗(yàn)，實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是實(shí)用性臨床試驗(yàn)的一種重要類型。
實(shí)用性臨床試驗(yàn)關(guān)注干預(yù)措施在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效果，其研究對(duì)象是在常規(guī)臨床實(shí)踐中應(yīng)用干預(yù)措施的患者群體，可能存在多種合并癥;干預(yù)措施由于與常規(guī)臨床實(shí)踐保持較好一致，從而受干預(yù)者技能和經(jīng)驗(yàn)的影響。因此，研究設(shè)計(jì)需基于其特點(diǎn)進(jìn)行全面考慮。
實(shí)用性臨床試驗(yàn)通常選用常規(guī)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療或公認(rèn)有效的治療措施作為對(duì)照，觀察指標(biāo)通常選擇對(duì)患者或研究結(jié)果的使用者具有重要臨床意義的指標(biāo)，根據(jù)研究目的不同，可包括安全性、有效性、治療依從性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)等方面，因其注重評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期結(jié)局，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，隨訪頻率通常與常規(guī)臨床隨訪一致。
2.觀察性研究
觀察性研究包括隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、橫斷面研究、病例系列等設(shè)計(jì)類型。申請(qǐng)人可根據(jù)研究目的，選擇恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)。由于觀察性研究更可能出現(xiàn)偏倚及混雜，需預(yù)先進(jìn)行全面識(shí)別，并采取有效的控制措施。
3.其他
在單組試驗(yàn)中，使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照，是形成臨床證據(jù)的一種特殊設(shè)計(jì)類型。外部對(duì)照需充分考慮試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性，如研究人群、臨床實(shí)踐、診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量和分類等。
4.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法
在真實(shí)世界研究中，研究者需要根據(jù)研究目的、數(shù)據(jù)以及設(shè)計(jì)類型，選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，常見的統(tǒng)計(jì)分析方法見附錄。試驗(yàn)性研究的統(tǒng)計(jì)分析方法與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相似，其統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括數(shù)據(jù)集定義、分析原則與策略、缺失數(shù)據(jù)處理、分析指標(biāo)與分析方法、亞組或分層分析、敏感性分析、補(bǔ)充分析和結(jié)果報(bào)告等。統(tǒng)計(jì)分析的基本原則亦為意向性治療分析原則。觀察性研究由于更容易產(chǎn)生偏倚和混雜，數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵是采用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)最大限度的控制混雜產(chǎn)生的偏倚，可用的分析技術(shù)除傳統(tǒng)的分層分析、多變量分析外，還包括傾向性評(píng)分等。
5、真實(shí)世界研究路徑的必要性和可行性
與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流前，申請(qǐng)人需明確所研究藥物的整體臨床研發(fā)策略，以及選擇真實(shí)世界研究路徑的必要性。申請(qǐng)人首先應(yīng)明確需要回答的臨床問題，其次需要考慮使用真實(shí)世界證據(jù)是否能夠回答面對(duì)的臨床問題，應(yīng)從科學(xué)、監(jiān)管、倫理和可操作性方面進(jìn)行評(píng)估。 基于擬開展的真實(shí)世界研究目的及定位，申請(qǐng)人在溝通交流時(shí)需對(duì)背景信息（如疾病背景、臨床需求等）和開展真實(shí)世界研究路徑的必要性進(jìn)行闡述。 使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的具體情形詳見《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》。
申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)開展真實(shí)世界研究的合理性和可行性進(jìn)行探討，包括對(duì)目標(biāo)人群代表性、療效評(píng)價(jià)涉及的重要因素、數(shù)據(jù)獲取及其治理/管理、倫理、合規(guī)等方面進(jìn)行評(píng)估，判斷其是否滿足研究目的并支持監(jiān)管決策。
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