2006年，Andrew Fire教授和Craig Mello教授因發(fā)現(xiàn)了RNA干擾現(xiàn)象被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，開啟了小干擾RNA技術(shù)（siRNA）的新紀(jì)元。1999年，F(xiàn)ormivirsen（反義寡核苷酸，ASO）作為全球第一個(gè)RNA干擾技術(shù)的臨床應(yīng)用藥品，被用于艾滋病患者的視網(wǎng)膜炎。隨后，RNA干擾治療從罕見病領(lǐng)域進(jìn)入到常見病、慢性病領(lǐng)域的治療。2021年12月，Inclisiran作為心血管領(lǐng)域的第一個(gè)siRNA藥物，獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。近期，Inclisiran正式獲得中國(guó)NMPA批準(zhǔn)，在中國(guó)獲批上市，用于治療高脂血癥患者。
Inclisiran屬于經(jīng)典的GalNac肝細(xì)胞遞送+ESC高級(jí)修飾的siRNA制劑，這兩項(xiàng)諾獎(jiǎng)級(jí)別的技術(shù)可以保證Inclisiran一次皮下注射可以穩(wěn)定遞送肝細(xì)胞，并穩(wěn)定存在6個(gè)月，持續(xù)干擾PCSK9蛋白的表達(dá)，從而降低血脂水平。根據(jù)2020年在NEJM發(fā)表的ORON-9/-10/-11系列研究結(jié)果，一年2針的Inclisiran治療可以持久有效地降低LDL-C達(dá)50.7%，降低Lp(a)達(dá)20%，降低ApoB達(dá)42%，同時(shí)顯示了良好的安全性。至于，Inclisiran在降低血脂指標(biāo)后帶來的心血管事件獲益，目前有正在進(jìn)行的ORON-4研究會(huì)在2025年給予我們答案。
據(jù)悉，此次中國(guó)NMPA審批不僅參考了ORON系列研究在歐美的臨床研究結(jié)果，還參考了來自中國(guó)海南博鰲樂城醫(yī)院的中國(guó)數(shù)據(jù)。這項(xiàng)真實(shí)世界研究共納入了46名原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常的中國(guó)患者，每年2次Inclisiran注射，在90天隨訪時(shí)，LDL-C水平降低了53.3%，同時(shí)顯示了良好的安全性。正是基于以上的臨床研究結(jié)果，這次NMPA通過了Inclisiran在中國(guó)上市，用于高膽固醇血癥的治療。
每半年一針的藥物，完全可以打破了治療與預(yù)防的界限?；蛟S我們醫(yī)生之前更多地是在說治療疾病，未來我們醫(yī)生可能更多地是在談?wù)撔难芙】?，而且是主?dòng)健康。這樣的藥物可以幫助醫(yī)生更好地預(yù)防疾病的發(fā)生，從而大幅度減少疾病的出現(xiàn)和惡性事件的產(chǎn)生。除此之外，筆者曾經(jīng)做過一個(gè)有意思的比方。這些年國(guó)際指南不斷降低LDL-C的控制目標(biāo)（從1.8降低到1.5），確實(shí)也是基于不斷出現(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。更低的血脂帶來更少的斑塊，更少的心梗和腦梗。如果說更低的血脂，相當(dāng)于是更強(qiáng)大的敵人的話，早期我們心血管醫(yī)生手中只有他汀，好像是步兵，基本可以搞定1.8的血脂控制水平。到了LDL-C要求1.4以下的時(shí)代，我們?cè)谒』A(chǔ)上需要加上依折麥布（弓箭兵），幫助協(xié)同作戰(zhàn)。更好的選擇是派出騎兵，PCSK9i，每?jī)芍茏⑸湟淮?，搞定血脂。如今，我們脫離了冷兵器時(shí)代（化學(xué)藥品或單抗在蛋白層面的干預(yù)），我們進(jìn)入了火器時(shí)代（siRNA的翻譯水平干預(yù)），Inclisiran可以幫助我們更好的控制血脂水平。
而這一切才剛剛開始。未來在降壓等領(lǐng)域，還有更多的siRNA藥物會(huì)上市，大家會(huì)越來越多地選擇半年制劑來治療或預(yù)防疾病，還生命以健康的時(shí)代已經(jīng)不遠(yuǎn)了。
參考文獻(xiàn)：https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_24326102
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
