藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）
（修訂稿征求意見稿）
為鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新，加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國中醫(yī)藥法》、《中華人民共和國疫苗管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，制定本工作程序。
一、適用條件
符合藥品附條件批準上市技術指導原則中規(guī)定的附條件批準的情形和條件的藥品，申請人可以在藥物臨床試驗期間，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出附條件批準申請。其中：
（一）公共衛(wèi)生方面急需的藥品由國家衛(wèi)生健康主管部門等有關部門提出。
（二）重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗應為按照《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急條例》、《國家突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急預案》等認定的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件（II級）或者特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件（I級）相關疾病的預防用疫苗。
二、工作程序
（一）早期溝通交流申請（II類會議）。鼓勵申請人在藥物臨床試驗期間，經(jīng)充分評估后，按照相關技術指導原則的要求就附條件批準的臨床研究計劃、關鍵臨床試驗設計及療效指標選擇、其他附條件批準的前提條件、上市后臨床試驗的設計和實施計劃等與藥審中心進行溝通。
（二）上市申請前的溝通交流申請（II類會議）。擬申請附條件批準上市的，藥品上市許可申請遞交前，申請人應當就附條件批準上市的條件和上市后繼續(xù)完成的研究工作、研究完成時限等與藥審中心溝通交流，申請人應已啟動確證性研究（以首例受試者入組為標準）。擬申請優(yōu)先審評審批的，可一并提出進行溝通交流。已納入突破性治療藥物程序的，可申請I類會議。
（三）提交附條件批準上市申請。經(jīng)溝通交流評估確認初步符合附條件批準要求的，申請人可以在提出藥品上市許可申請的同時，向藥審中心提出藥品附條件批準上市申請，并按相關技術指導原則要求提交支持性資料。申請優(yōu)先審評審批的，可一并提出申請。
（四）附條件批準上市申請審評審批。審評通過，附條件批準藥品上市的，發(fā)給藥品注冊證書，并載明附條件批準藥品注冊證書的有效期、上市后需要繼續(xù)完成的研究工作及完成時限等相關事項。完成時限原則上不超過4年。藥品注冊證書有效期由藥審中心在審評中與申請人溝通交流后根據(jù)上市后研究工作的完成時限及審評完成時限確定。
基于申請人提交的全部申報資料，經(jīng)技術審評發(fā)現(xiàn)不滿足附條件批準上市要求的，藥審中心應當終止該藥品附條件批準上市申請審評審批程序，作出附條件批準上市申請不通過的審評結論，并通過藥審中心網(wǎng)站申請人之窗告知申請人，說明理由。申請人可以在完成相應研究后按正常程序重新申報。申請人對審評結論有異議的，可以按照藥品注冊審評結論異議解決的有關程序提出。藥品注冊申請審批結束后，申請人對行政許可決定有異議的，可以依法提起行政復議或者行政訴訟。
申請人提交附條件上市申請后，符合相關條件的，審評期間可基于已完成/即將完成的確證性研究結果向藥審中心提出轉為常規(guī)審評程序，藥審中心經(jīng)評估符合要求的，可終止附條件審評程序，轉為常規(guī)審評程序。
（五）所附條件的研究。附條件批準上市的藥品，藥品上市許可持有人應當在藥品上市后采取相應的風險管理措施，并在規(guī)定期限內按照要求完成藥物臨床試驗等相關研究，自附條件批準上市起每12個月向藥審中心書面報告上市后研究進展。
藥品附條件批準上市后，藥品上市許可持有人確因客觀原因，無法開展所附條件的藥物臨床試驗的，可提出補充申請，經(jīng)審評符合要求的，修改所附條件的臨床研究方案。
藥品附條件批準上市后，藥品上市許可持有人無法按期完成所附條件的藥物臨床試驗的，可提出補充申請，經(jīng)審評符合要求的，允許繼續(xù)開展研究。繼續(xù)研究期間相關藥品暫停銷售，對于已處于臨床使用過程中的患者，持有人在患者知情同意后，可繼續(xù)提供藥品至患者完成治療療程。
（六）常規(guī)批準
在研究時限屆滿前，藥品上市許可持有人應當及時申報補充申請。藥品上市許可持有人提交的上市后研究證明其獲益大于風險，審評通過的，發(fā)給補充申請批準通知書，藥品注冊證書有效期調整為5年，從該補充申請批準之日起算。
藥品上市許可持有人提交的上市后研究不能證明其獲益大于風險的，藥審中心作出不通過的審評結論，發(fā)給補充申請不予批準通知書，由國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷其藥品注冊證書。
藥品上市許可持有人逾期未按照要求提交補充申請的，由國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷其藥品注冊證書。
三、工作要求
（一）附條件批準上市申請過程中的溝通交流，依據(jù)《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》等相關規(guī)定執(zhí)行。藥品附條件批準上市后，所附條件研究期間的溝通交流，可參照《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》執(zhí)行。
（二）申請人在提交附條件批準上市申請前，申報材料應當符合相關的技術指導原則及受理要求，并做好接受藥品注冊核查、檢驗的準備工作。
（三）附條件批準上市審評審批的具體技術要求參照《藥品附條件批準上市技術指導原則》等執(zhí)行。
（四）藥品附條件上市期間，持有人自行評估其研究結果無法確證藥品安全有效性的，應主動停止生產(chǎn)銷售。
（五）在我國附條件批準上市的藥品，在其轉為常規(guī)批準之前，原則上，該品種不發(fā)布為參比制劑。
（六）對于附條件批準上市的品種/適應癥，完成所附條件研究并轉為常規(guī)批準后，方可開展再注冊工作。
（七）藥品附條件批準上市后，藥品名稱、附條件批準的適應癥、持有人等相關狀態(tài)信息向社會公開并及時更新。
本工作程序自發(fā)布之日起施行。
附：
附條件批準藥品提交所附條件研究資料補充申請的申報資料要求
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》相關規(guī)定，對附條件批準的藥品，藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）應當在規(guī)定期限內按照要求完成藥物臨床試驗等相關研究，及時總結上市后研究情況，在研究時限屆滿前，按照國家藥監(jiān)局審批的補充申請事項“其他”事項申報，并在申請表“補充申請的內容”中寫明“提交所附條件的研究資料”。
持有人應根據(jù)所申請事項提交相關資料，化學藥品和生物制品的申報資料應根據(jù)現(xiàn)行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》整理，中藥按以下編號及順序提交申報資料。不適用的項目可合理缺項，但應標明“不適用”并說明理由。具體資料要求如下：
（一）藥品批準證明文件及其附件的復印件
（二）證明性文件
1.境內持有人及境內生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》 及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照復印件。
2.境外持有人指定中國境內的企業(yè)法人辦理相關藥品注冊事項的，應當提供委托文書、公證文書及中文譯本，以及注冊代理機構的營業(yè)執(zhí)照復印件。
3.境外已上市藥品提交其境外上市國家或者地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品變更證明文件、公證認證文書及中文譯文。除涉及上市許可持有人、上市許可持有人注冊地址、生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)地址及藥品規(guī)格變更外，境外上市國家或地區(qū)藥品管理機構不能出具有關證明文件的，申請人可以依據(jù)當?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說明。
（三）附條件上市批件相關研究完成情況
1.附條件上市所附條件相關研究資料，如臨床綜述、臨床總結、臨床研究報告，包括確證性臨床試驗以及所附條件要求的其他臨床試驗的完整報告、數(shù)據(jù)庫光盤、相關附件等。
2.按照其他上市后要求完成的藥學研究資料、藥理毒理研究資料和臨床研究資料。
（四）檢查檢驗相關信息
包括藥品研制情況信息表、藥品生產(chǎn)情況信息表、現(xiàn)場主文件清單、藥品注冊臨床試驗研究信息表、臨床試驗信息表以及檢驗報告。
（五）修訂的藥品說明書樣稿、藥品標簽樣稿等，并附詳細的修訂說明
（六）國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定的其他資料
《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》政策解讀
（征求意見稿）
一、附條件批準上市的藥品，其藥品注冊證書有效期如何確定？
藥品注冊證書有效期由藥審中心在審評中與申請人溝通交流后根據(jù)上市后研究工作的完成時限及審評完成時限確定。原則上，可在上市后研究完成時限的基礎上增加一年。
常規(guī)批準品種的新增適應癥為附條件批準的，該適應癥的藥品注冊證書有效期根據(jù)上市后研究完成時限及審評完成時限確定；在該適應癥轉為常規(guī)批準之后，其藥品注冊證書有效期與該品種的藥品注冊證書有效期保持一致。
品種所有適應癥均為附條件批準的，對于首個轉為常規(guī)批準的適應癥，其藥品注冊證書有效期調整為5年；后續(xù)適應癥轉為常規(guī)批準后，其藥品注冊證書有效期與首個已轉為常規(guī)批準的適應癥的藥品注冊證書有效期保持一致。
二、附條件上市申請的審評過程中，哪種情況下可以轉為常規(guī)批準程序？具體程序是什么？
附條件上市注冊申請的審評過程中，滿足以下條件的，申請人可提出轉為常規(guī)批準：
（一）其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品在我國獲準常規(guī)批準上市，該在審品種不再符合附條件批準上市要求的；
（二）該品種的確證性臨床研究已完成/接近完成，申請人研判可在發(fā)補時限內補充提交相關臨床研究資料；
申請人研判符合上述條件的，可通過公文提出轉為常規(guī)批準，審評評估符合要求的，予以發(fā)補，并視審評需要發(fā)起藥物臨床試驗現(xiàn)場核查，審評通過的，予以常規(guī)批準，批準的適應癥不超過原附條件上市注冊申請的適應癥范圍。審評時限按照《藥品注冊管理辦法》第一百零二條的規(guī)定予以延長。
三、某品種附條件批準上市后，其他同類品種是否允許開展臨床試驗？
某藥品獲附條件批準上市后，原則上不再同意其他同機制、同靶點、同適應癥的同類藥品開展相似的以附條件上市為目標的臨床試驗申請。
四、藥品附條件批準上市后，哪些情況下可申請修改所附條件的臨床研究方案？
藥品附條件批準上市后，確因客觀醫(yī)療實踐發(fā)生變化，有科學、倫理方面的合理原因，導致所附條件的臨床試驗無法開展的，藥品上市許可持有人可向審評部門提出溝通交流申請，經(jīng)雙方溝通一致后，可提出補充申請修改所附條件的臨床試驗方案，審評通過后，發(fā)給補充申請批準通知書，調整原臨床試驗方案，重新確定研究時限及藥品注冊證書有效期，重新確定的研究期限不得長于原研究期限。
藥品附條件批準上市后，上述補充申請原則上不超過一次。
五、藥品附條件批準上市后，無法按期完成所附條件研究的，什么情況下可以申請繼續(xù)開展研究？
藥品附條件批準上市后，無法按期完成全部所附條件的藥物臨床試驗的，藥品上市許可持有人評估符合以下要求的，可在研究時限屆滿前60個工作日提出補充申請，申請繼續(xù)開展研究：
（一）在附條件批準的適應癥治療領域內仍無有效治療手段；
（二）所附條件的藥物臨床試驗至少已完成全部受試者入組；
（三）藥品上市許可持有人綜合評估已開展的研究工作，仍獲益大于風險；
審評符合要求的，發(fā)給補充申請批準通知書，允許繼續(xù)開展藥物臨床試驗，并明確繼續(xù)研究的完成時限。
繼續(xù)研究期間，暫停本品銷售，對于前期已處于治療過程中的患者，在患者知情同意后，可繼續(xù)提供藥品至患者完成治療療程。
藥品附條件批準上市后，上述補充申請原則上不超過一次。
六、完成所附條件的研究后，如何申報常規(guī)批準的補充申請？
藥品上市許可持有人應當及時總結上市后研究情況，并按照再注冊申請申報資料要求整理此前上市周期中的有關情況，在研究時限屆滿前，按照已上市中藥變更事項中第一類國家局審批的補充申請事項第8項，或已上市化藥/生物制品變更事項中第一類國家局審批的補充申請事項第（五）項提交補充申請，申報事項名稱為“提交所附條件的研究資料”。
（一）經(jīng)審評認為，持有人已完成全部所附條件，且提交的全部數(shù)據(jù)可證明獲益大于風險的，發(fā)給補充申請批準通知書及說明書，在審批結論中明確藥品注冊證書有效期調整為5年（自該補充申請批準之日起算），并注明有效期具體截止日期。
（二）經(jīng)審評認為，綜合原有研究和藥品上市許可持有人新提交的研究資料不能證明其獲益大于風險的，藥審中心作出不予通過的審批結論，發(fā)給補充申請不予批準通知書及修改后的說明書（如有），并報國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷其藥品注冊證書。
七、注銷藥品注冊證書的具體程序是什么？
對轉為常規(guī)批準的補充申請不予批準的，由藥審中心發(fā)出補充申請不予批準通知書及說明書（如有）；需注銷藥品注冊證書的，藥審中心及時報國家藥品監(jiān)督管理局按程序注銷。對于未在研究時限屆滿前申報補充申請的，由藥審中心報請國家藥品監(jiān)督管理局注銷相關藥品注冊證書。
持有人亦可根據(jù)研究情況，主動向國家藥品監(jiān)督管理局提出注銷藥品注冊證書。
八、藥品附條件批準上市后，上市后研究期間，是否允許變更持有人？
附條件品種轉為常規(guī)批準前（包括常規(guī)批準上市品種含有附條件批準的適應癥的），不允許持有人變更。
九、附條件批準上市的藥品，是否可發(fā)布為參比制劑？仿制藥企業(yè)是否可申報仿制？
（一）關于參比制劑發(fā)布：
在我國附條件批準上市的藥品，在其轉為常規(guī)批準之前，該品種不發(fā)布為參比制劑。在我國常規(guī)批準上市，同時包含附條件批準適應癥的品種，符合參比制劑遴選要求的，可經(jīng)遴選發(fā)布為參比制劑，發(fā)布時對相關適應癥情況予以說明。
對于未在我國上市的、在境外以附條件批準的藥品，申請人可按程序提出參比制劑遴選申請，經(jīng)審評部門評估，屬于我國臨床急需且符合參比制劑遴選要求的，可發(fā)布為參比制劑，并注明境外上市情況。
（二）關于仿制要求：
在我國附條件批準上市的藥品，在其轉為常規(guī)批準之前，不受理該品種仿制藥注冊申請。對于常規(guī)批準上市的參比制劑包含附條件批準適應癥的，如仿制藥申請人愿意放棄附條件批準的適應癥，可申報仿制上市。
對于未在我國上市、在境外附條件批準，并已發(fā)布為我國參比制劑的藥品，申請人應關注此類藥品研發(fā)風險。國內申請人提交此類仿制藥上市注冊申請前，應當結合該品種仿制研究情況、參比制劑在境外的確證研究情況等與藥審中心溝通交流，經(jīng)溝通一致后再提起上市注冊申請。
（三）關于生物類似藥
在我國附條件批準上市的生物制品，在其轉為常規(guī)批準之前，不批準該品種生物類似藥上市注冊申請。
十、藥品附條件批準上市后，后續(xù)如何與再注冊銜接？
對于附條件批準上市的品種/適應癥，轉為常規(guī)批準之后再開展第一輪再注冊工作。
對于常規(guī)批準的品種包含附條件批準的適應癥的，該品種可按期進行再注冊，但再注冊不涉及附條件批準的適應癥。
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