摘要
目的: 對(duì)溶出曲線常見(jiàn)評(píng)價(jià)方法的性能進(jìn)行比較分析，并探討當(dāng)溶出數(shù)據(jù)呈較高變異時(shí)，無(wú)法使用f2 因子的情況下，哪種替代方法較為合適。
方法:以雙環(huán)醇片作為實(shí)例，收集20 批溶出數(shù)據(jù)，使用不同評(píng)價(jià)方式進(jìn)行比較，包括非模型依賴方式、模型依賴差異性比較方式和等效性比較方式( 建立模型參數(shù)等效區(qū)間) 。
結(jié)果:在溶出數(shù)據(jù)變異較大( ＞10%) 時(shí)，非模型依賴法中的f2-bootstrap 法的結(jié)果與多變量統(tǒng)計(jì)距相比，更接近f2 因子法的結(jié)果; 模型依賴法比較中的t 檢驗(yàn)法和多變量統(tǒng)計(jì)矩法的結(jié)果，與f2 因子法有較大差異; 首次利用模型參數(shù)獲得的各參數(shù)容忍區(qū)間; 可作為模型參數(shù)的等效區(qū)間供今后溶出一致性的評(píng)估。
結(jié)論:當(dāng)選擇非模型依賴法時(shí)，當(dāng)原f2 因子法不適用時(shí)，f2-bootstrap 法可作為f2 因子法的替代方法; 新提出模型參數(shù)的等效區(qū)間能夠彌補(bǔ)t 檢驗(yàn)的不足，更好地從質(zhì)量等效層面上評(píng)價(jià)溶出曲線。
關(guān)鍵詞
溶出曲線; f2 因子; f2-bootstrap; 多變量統(tǒng)計(jì)矩; 模型依賴法; 等效區(qū)間
隨著藥品一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展，體外溶出曲線的評(píng)價(jià)越來(lái)越受到監(jiān)管部門(mén)和藥品研發(fā)人員的重視。相比于單點(diǎn)取樣測(cè)定溶出度的方式，在藥品研發(fā)階段，完整地研究和評(píng)價(jià)溶出曲線可以全面了解制劑的內(nèi)在質(zhì)量，可為今后藥品質(zhì)量的一致性評(píng)價(jià)提供更多科學(xué)依據(jù)［1］。并且，對(duì)于一些具有較好體內(nèi)外相關(guān)性的藥物，溶出曲線的比較可以替代體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，將大大降低仿制產(chǎn)品的研發(fā)成本。
藥品的溶出行為不僅與檢測(cè)方法有關(guān)，還與自身的理化性質(zhì)和處方工藝密切相關(guān)。在評(píng)價(jià)其溶出曲線特征時(shí)，所用統(tǒng)計(jì)分析方法也要比簡(jiǎn)單的線性分析相對(duì)復(fù)雜。用于比較溶出曲線相似性的方法有多種，包括非模型依賴法和模型依賴法。其中非模型依賴的f2 相似因子法是最常用且被廣泛推薦的計(jì)算方法。然而，f2 因子法在使用時(shí)具有諸多限制條件，例如其計(jì)算公式中代入的是平均溶出量，只適宜在各取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)變異性不高時(shí)使用( 第1 個(gè)取樣點(diǎn)的變異系數(shù)不超過(guò)20%，之后的所有取樣點(diǎn)變異系數(shù)不超過(guò)10%) 。在溶出數(shù)據(jù)發(fā)生較高變異的情況下，美國(guó)FDA 提出了多種替代f2 因子法的方法，包括非模型依賴的多變量統(tǒng)計(jì)矩法( multivariate statistic distance，MSD) 、f2-bootstrap 法等［2］。此外，也有部分文獻(xiàn)［3］提出使用模型依賴法預(yù)測(cè)藥品溶出行為的方式，提供關(guān)于藥品溶出更多的信息。但對(duì)溶出曲線進(jìn)行模型擬合后，如何判斷模型參數(shù)的相似性尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)。
本文以國(guó)內(nèi)原創(chuàng)藥品普通速釋制劑雙環(huán)醇片的溶出數(shù)據(jù)為實(shí)例，通過(guò)比較不同的溶出曲線評(píng)價(jià)方法，探討最佳評(píng)價(jià)方式。以典型批為參比，采用目前常見(jiàn)的非模型依賴法( 如f2 /f1 因子法、MSD 法和f2-bootstrap 法) 以及模型依賴法( 如模型參數(shù)的t 檢驗(yàn)法和MSD 法) 對(duì)曲線相似性進(jìn)行比較研究，并創(chuàng)新性地提出建立模型參數(shù)的等效區(qū)間，探索適用于該品種溶出行為一致性評(píng)價(jià)的更優(yōu)模式。
材料與方法
1、 數(shù)據(jù)來(lái)源
收集協(xié)和藥廠生產(chǎn)的普通速釋制劑雙環(huán)醇片20 批溶出測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。該數(shù)據(jù)集來(lái)源于2組實(shí)驗(yàn)人員使用2 臺(tái)溶出儀所獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)( 溶出儀已校正，溶出曲線測(cè)定方法已驗(yàn)證) 。溶出度的測(cè)定按照《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版四部通則0931 第二法“槳法”中“溶出度與釋放度測(cè)定法”［4］進(jìn)行操作，轉(zhuǎn)速為50 r·min－1，溶出介質(zhì)為pH2．0 的HCl 溶液，在該溶出介質(zhì)下，產(chǎn)品呈現(xiàn)較高變異性，即第2 個(gè)取樣點(diǎn)的變異系數(shù)可能＞10%。本實(shí)驗(yàn)設(shè)6 個(gè)取樣點(diǎn)，分別在5，10，15，20，30 和45 min 取樣，《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版四部通則0401“紫外-可見(jiàn)分光光度法”［5］，在278 nm 處測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出量。
2、 數(shù)據(jù)處理工具
f1 /f2 因子法及其他非模型依賴法的數(shù)據(jù)處理采用文獻(xiàn)中報(bào)道的excel 插件DDSolver［6］，由于多變量統(tǒng)計(jì)矩法需要使用多批參比制劑以確定相似性限度，因此選取3 批制劑作為“參比制劑”進(jìn)行計(jì)算;模型依賴法的數(shù)據(jù)處理采用JMP 軟件計(jì)算。
3、 數(shù)據(jù)分析方法介紹
3．1 非模型依賴法介紹
3．1．1 f2 相似因子法
美國(guó)FDA 在1999 年發(fā)布的《口服固體生物利用度和生物等效性研究指南》中首次推薦使用f2 相似因子法來(lái)評(píng)估溶出曲線的相似性，經(jīng)過(guò)多年的推廣應(yīng)用，現(xiàn)已成為各國(guó)及國(guó)際組織首要推薦的方法［2，7－8］。f2 相似因子的計(jì)算公式如下:
公式中， Ｒt和Tt分別為參比制劑和受試制劑在時(shí)間t 時(shí)的平均累計(jì)百分溶出量，n 為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。
由公式( 1) 可知，當(dāng)2 條曲線各點(diǎn)平均溶出量差值為10%時(shí)，f2 = 50，將此作為溶出曲線相似的臨界值，即f2≥50 時(shí)，認(rèn)為2 條溶出曲線相似［1］。
f2 因子法計(jì)算簡(jiǎn)便，通過(guò)f2 值直觀地對(duì)溶出曲線進(jìn)行比較，但也存在很多局限之處: ① 沒(méi)有考慮參比和受試制劑數(shù)據(jù)變異的影響，這也導(dǎo)致了各指導(dǎo)原則中均對(duì)溶出數(shù)據(jù)的變異系數(shù)作出了規(guī)定: 第1 個(gè)取樣點(diǎn)的變異系數(shù)不超過(guò)20%，之后的所有取樣點(diǎn)變異系數(shù)不超過(guò)10%［2，7－8］。② 取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇對(duì)相似性計(jì)算結(jié)果影響很大［9］。如果溶出量＞85%的時(shí)間點(diǎn)過(guò)多，則會(huì)人為增大結(jié)果相似的概率，因此有些指導(dǎo)原則中也對(duì)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇作出了詳細(xì)規(guī)定［9］。③ 目前以各點(diǎn)平均溶出量10%的差值作為曲線相似的界限值，然而建立此判斷標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)依據(jù)是不清晰的［2］，未有證據(jù)說(shuō)明10%的差值是否真正代表了溶出曲線的差異。
3．1．2 f1 差異因子法
不同于f2 因子用于比較2條曲線的相似程度，f1 因子用于比較曲線間的差異程度，當(dāng)f1≤15 時(shí)，認(rèn)為2 條溶出曲線相似［3］。計(jì)算公式如下:
從公式( 2) 可以看出，f2 和f1 因子法都是基于參比和受試制劑各取樣點(diǎn)的溶出量均值進(jìn)行計(jì)算，因而也存在相同的局限之處。此外，當(dāng)參比和受試對(duì)象互換時(shí)，f2 值不變，f1 值發(fā)生改變，但相似性結(jié)果本不應(yīng)受到影響［3］，這也導(dǎo)致了在實(shí)踐中f2 因子比f(wàn)1 因子的應(yīng)用更為普遍。
在溶出數(shù)據(jù)發(fā)生高變異的情況下，已經(jīng)有文獻(xiàn)提出了替代f2 因子的其他方法。FDA 先后提出了非模型依賴的MSD 法和f2-bootstrap 法來(lái)比較溶出曲線。
3．1．3 非模型依賴的MSD 法
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局［7］和FDA［2］都提出了使用非模型依賴的MSD 法描述溶出曲線數(shù)據(jù)的相似性，MSD 值的計(jì)算過(guò)程比較復(fù)雜，現(xiàn)在被廣泛采納的是Tsong 等［10］使用的馬氏距離( Mahalanobis distance) 法。其計(jì)算原理是代入多批參比制劑的溶出量，兩兩比較進(jìn)行計(jì)算得到多個(gè)MSD 值，并以最大值作為相似性限度，然后計(jì)算受試制劑與參比制劑的MSD 值的90%置信區(qū)間［6，10］。當(dāng)區(qū)間上限低于預(yù)定義的相似性限度時(shí)，即可認(rèn)為2 條溶出曲線相似。但由該方法計(jì)算原理可以看出，其相似性限度僅通過(guò)幾批參比制劑確定較為粗糙，不能反映藥品溶出的一致性范圍。
3．1．4 f2-bootstrap 法
bootstrap 統(tǒng)計(jì)方法是指采用放回抽樣的方式從原始樣本中進(jìn)行重復(fù)抽樣，以估算所需統(tǒng)計(jì)量，最終得到統(tǒng)計(jì)量( 即f2 ) 的置信區(qū)間，并以f2 的置信下限作為溶出相似的判斷依據(jù)。為了得到穩(wěn)定的結(jié)果，一般使用軟件對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行至少5 000 次模擬抽樣，得到f2 值的90%置信區(qū)間［11］。當(dāng)此區(qū)間下限≥50 時(shí)，即可認(rèn)為2 條溶出曲線相似。f2-bootstrap 法是f2 法的衍生，仍未脫離以溶出量差值＜10%作為相似性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。以上所述是對(duì)幾種非模型依賴方式的比較，這幾種方式均未涉及時(shí)間和溶出量的相關(guān)性，且無(wú)法提供單組數(shù)據(jù)溶出行為的任何信息。
3．2 模型依賴法介紹
有研究者提出了模型依賴法，用數(shù)學(xué)模型來(lái)擬合溶出時(shí)間和溶出量之間的關(guān)系，以全面描述產(chǎn)品的溶出行為［12－13］。常用的模型包括零級(jí)釋放、一級(jí)釋放、logistic 方程和Weibull 方程等［14］。在確定最佳擬合模型后，通過(guò)比較模型參數(shù)的一致性來(lái)判斷溶出曲線的相似性。
3．2．1 模型參數(shù)的t 檢驗(yàn)法
t 檢驗(yàn)法是通過(guò)對(duì)參比批和受試批的各模型參數(shù)進(jìn)行雙樣本t 檢驗(yàn)，根據(jù)P 值結(jié)果評(píng)估溶出曲線的相似性。本文中計(jì)算時(shí)將臨界P 值設(shè)為0．01，當(dāng)P 值＞0．01 時(shí)，認(rèn)為2 組數(shù)據(jù)無(wú)顯著性差異，溶出曲線相似。但是t 檢驗(yàn)是差異性檢驗(yàn)，只有當(dāng)P 值＜0．01，拒絕原假設(shè)時(shí)，得出的結(jié)論才是有意義的。在此情況下，P 值＞0．01 只代表現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法證明兩者不相似，這并不等同于兩者相似。
3．2．2 模型依賴的MSD 法
相關(guān)指導(dǎo)原則中還推薦使用模型依賴的MSD 法來(lái)比較溶出曲線［2，7］，其計(jì)算原理與前述的MSD 法基本一致，但是公式中的計(jì)算對(duì)象不再是各取樣點(diǎn)的溶出量，而是通過(guò)擬合方程得到的模型參數(shù)。同樣地，此法僅通過(guò)幾批參比制劑確定相似性限度，無(wú)法代表產(chǎn)品的真正一致性范圍。
內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請(qǐng)尊重勞動(dòng)成果，注明來(lái)源于凡默谷公眾號(hào)。
結(jié)果
1、 非模型依賴法的計(jì)算結(jié)果分析
對(duì)前述的20 批數(shù)據(jù)，分別設(shè)定181206，170505，161001 為參比批，求得各判斷方法的計(jì)算結(jié)果。為了比較不同判斷方式的差異，以公認(rèn)的f2 因子法作為參照標(biāo)準(zhǔn)，將這幾種替代方法與其進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表1～表3。
以相似性結(jié)論作為陽(yáng)性結(jié)果，不相似性結(jié)論作為陰性結(jié)果，對(duì)各種方法進(jìn)行比較，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)如下。
靈敏度( sensitivity，SE) ［16］: 是替代方法的真陽(yáng)性率，指方法能夠?qū)?shí)際相似曲線作出相似性結(jié)論的能力，其計(jì)算公式為S /Sf2，其中S 是使用該方法和f2 法同時(shí)判斷曲線相似的數(shù)量，Sf2則是使用f2 法判斷曲線相似的數(shù)量。
特異度( specificity，SP) ［16］: 是替代方法的真陰性率，指方法能夠?qū)?shí)際不相似曲線作出不相似結(jié)論的能力，其計(jì)算公式為NS /NSf2，其中NS 是使用該方法和f2 法同時(shí)判斷曲線不相似的數(shù)量，NSf2則是使用f2 法判斷曲線不相似的數(shù)量。
相應(yīng)的，假陽(yáng)性率( false positive rate，F(xiàn)PR) 即不相似曲線被判斷為相似的概率，其計(jì)算結(jié)果與特異度相關(guān)( 1-SP ) ; 假陰性率( false negative rate，F(xiàn)NR) 即相似曲線被判斷為不相似的概率，其計(jì)算結(jié)果與靈敏度相關(guān)( 1-SE) ［16］。
按照上述計(jì)算公式，將3 種替代方法的評(píng)價(jià)結(jié)果匯總見(jiàn)表4。
根據(jù)上表可以看出: f1 法的靈敏度和特異度都為1，和f2 法最為一致，但這2 種方法都未考慮到溶出數(shù)據(jù)的變異情況。當(dāng)溶出數(shù)據(jù)存在較大變異時(shí)，常見(jiàn)的非模型替代方法有f2-bootstrap 法和MSD 法。根據(jù)表1，f2-bootstrap 法的靈敏度為0．88，較f2 法偏低，這可能是由于存在較大的數(shù)據(jù)變異，計(jì)算出f2值的置信區(qū)間較寬，得到的置信下限更低［11］，但這也反映其比傳統(tǒng)的f2 法更符合實(shí)際情況。非模型依賴的MSD 法的靈敏度為0. 76，假陰性率為0. 24，容易將使用f2 因子法判定相似的曲線判定為不相似，這會(huì)增加生產(chǎn)商風(fēng)險(xiǎn)。
總體來(lái)說(shuō)，f2-bootstrap 法較好地兼顧了靈敏度和特異度，當(dāng)溶出曲線變異較大時(shí)是較好的替代方式。從監(jiān)管角度來(lái)看，f2-bootstrap 法減少了假陽(yáng)性結(jié)果，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性; 并且相比于f2法使用點(diǎn)估計(jì)的方式，f2-bootstrap 法構(gòu)建了置信區(qū)間，是一種更為科學(xué)合理的計(jì)算方法。這也印證了在其他文獻(xiàn)［11］里推薦使用f2-bootstrap 法的結(jié)論。
2、 模型依賴法的計(jì)算結(jié)果分析
以前面收集的20 批雙環(huán)醇片溶出數(shù)據(jù)為實(shí)例，確定其最佳擬合模型。指導(dǎo)原則中推薦使用三參數(shù)模型進(jìn)行擬合，參數(shù)太多不但計(jì)算繁瑣，對(duì)于普通速釋制劑而言也不能提供更多有價(jià)值的信息。用于擬合溶出曲線的模型眾多［12，15］，基于雙環(huán)醇片的溶出曲線形狀選擇了3 個(gè)可能的模型，即logistic 三參數(shù)模型、Gompertz 三參數(shù)模型和Weibull 三參數(shù)模型。用于模型方程的擬合優(yōu)度評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括:
AICc 值( corrected akaike information criterion ) 和ＲMSE 值( root mean square error) ; AICc 值和ＲMSE值越小，表明模型的擬合優(yōu)度越好［9］。使用以上3個(gè)模型對(duì)20 批數(shù)據(jù)分別進(jìn)行擬合，20 批數(shù)據(jù)的擬合結(jié)果均一致: 對(duì)于AICc 評(píng)價(jià)指標(biāo)，Weibull 模型＜Gompertz 模型＜ logistic 模型; 對(duì)ＲMSE 評(píng)價(jià)指標(biāo)，Weibull 模型＜Gompertz 模型＜logistic 模型，由此判斷，Weibull 三參數(shù)模型為最佳擬合模型。Weibull三參數(shù)方程可以表達(dá)為:
其中，F(xiàn) 和t 分別表示累計(jì)百分溶出量和溶出時(shí)間; a 表示上漸近線，即累計(jì)最大百分溶出量; b 表示拐點(diǎn)，為溶出量為最大溶出量一半的點(diǎn); c 則是在b 點(diǎn)周圍的增長(zhǎng)率參數(shù)。
使用模型方程擬合溶出曲線后，同樣以公認(rèn)的f2 因子法作為參照標(biāo)準(zhǔn)，比較模型依賴法的結(jié)果，見(jiàn)表5～表8。
t 檢驗(yàn)法的假陰性率為0．8，發(fā)生假陰性結(jié)果的概率很大，這可能是由于樣本數(shù)據(jù)的高變異性，以及樣本量過(guò)少，同時(shí)得到3 個(gè)參數(shù)的檢驗(yàn)P 值均＞0. 01 的結(jié)論比較困難，易將本來(lái)相似的溶出曲線判定為不相似。模型參數(shù)的MSD 法靈敏度為0．63，高于t 檢驗(yàn)法，但仍不及非模型依賴法。因此，這2 種常見(jiàn)的模型依賴法的結(jié)果與f2 因子法均存在較大差異，不適宜作為f2 因子法的替代方法。
3、 模型參數(shù)比較的改進(jìn)方式
由前面的比較結(jié)果看出，模型依賴法雖然能夠全面了解藥品的溶出行為，但模型參數(shù)的比較結(jié)果與其他方法差距很大，本文同樣思考了如何改進(jìn)模型參數(shù)的比較方式。由于在一致性檢驗(yàn)中，等效性檢驗(yàn)要優(yōu)于t 檢驗(yàn)。等效性檢驗(yàn)的一種經(jīng)典方法是檢驗(yàn)所求得指標(biāo)或參數(shù)的置信區(qū)間是否在預(yù)先定義的等效區(qū)間內(nèi)［17］。有關(guān)等效區(qū)間的制定，馮國(guó)雙等［18］總結(jié)了藥品檢驗(yàn)中等效區(qū)間的多種確定方法。本文對(duì)多批參比制劑的溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行Weibull 模型擬合，得到多組模型參數(shù)( 見(jiàn)表9) ，然后計(jì)算Weibull 模型中3 個(gè)參數(shù)的容忍區(qū)間作為模型參數(shù)的等效區(qū)間。
針對(duì)3 組參數(shù)a，b，c，在確定各組參數(shù)的數(shù)據(jù)分布均呈正態(tài)分布、無(wú)異常數(shù)據(jù)點(diǎn)的情況下，確定各自的容忍區(qū)間，結(jié)果見(jiàn)表10。
表中給出了在95%的置信水平下，包含不同比例總體的容忍區(qū)間。考慮到本實(shí)驗(yàn)中樣本量還不夠大( n = 20) ，選擇95%/90%的容忍區(qū)間可能是合適的。隨著后期樣本數(shù)據(jù)的積累，可選擇95%/99%的容忍區(qū)間，對(duì)產(chǎn)品的等效區(qū)間不斷調(diào)整。在固定了模型參數(shù)的等效區(qū)間后，當(dāng)產(chǎn)品發(fā)生變更，需要進(jìn)行溶出曲線比較時(shí)，無(wú)需再選擇參比制劑，只需求得變更后溶出模型參數(shù)的置信區(qū)間。當(dāng)該置信區(qū)間落在此等效區(qū)間的范圍內(nèi)，可判定等效，即溶出曲線相似。
討論
溶出度試驗(yàn)可揭示藥物的質(zhì)量一致性［19－20］，在某些具有體內(nèi)外相關(guān)性的藥物中還作為體內(nèi)研究的替代方法，因而成為藥物制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?；谄骄艹隽坑?jì)算的f2 因子法，雖然在各國(guó)的指導(dǎo)原則中被廣泛推薦使用，但其具有諸多限制條件。在一般的藥典規(guī)定溶出條件下，藥物溶出曲線通常表現(xiàn)出低變異性，然而在其他3 種溶出介質(zhì)下，有可能會(huì)表現(xiàn)出較高變異性，此時(shí)f2 因子法不再很好地適用［11］。此外，如何選擇參比批是個(gè)尚未解決的問(wèn)題，當(dāng)參比批不同時(shí)，相似性結(jié)論可能發(fā)生差異。更重要的是，以10%溶出量差值作為相似性標(biāo)準(zhǔn)的原理是模糊的，f2 因子法缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)上的嚴(yán)謹(jǐn)性［21］。
本文以具有溶出變異性較高的產(chǎn)品作為實(shí)例，根據(jù)多批實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，加深了對(duì)各種溶出曲線評(píng)價(jià)方法的理解和應(yīng)用，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)指南中關(guān)于如何比較高變異性產(chǎn)品溶出曲線的空缺，為其提供了有價(jià)值的信息。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出，非模型依賴的f2-bootstrap 法和MSD 法都可作為評(píng)價(jià)高變異溶出曲線的替代方法。在本實(shí)例中，f2-bootstrap 法的結(jié)果與f2 法更為一致，但對(duì)于其他產(chǎn)品，替代方法的適用性可能發(fā)生變化。此外，這2 種方法仍存在缺點(diǎn): f2-bootstrap 法在溶出數(shù)據(jù)變異性太高時(shí)往往得到更寬的置信區(qū)間，增大了得到不相似結(jié)論的風(fēng)險(xiǎn); 而模型依賴的MSD 法僅以3 批參比制劑計(jì)算出相似性限度，可能過(guò)于狹窄，導(dǎo)致假陰性風(fēng)險(xiǎn)增大。模型依賴法通過(guò)模型擬合對(duì)溶出曲線進(jìn)行了全面描述，擬合出的各模型參數(shù)可以提供有關(guān)溶出曲線的更多信息，如拐點(diǎn)、溶出速率、漸近線等，可更全面科學(xué)地描述出產(chǎn)品的溶出行為。但模型法計(jì)算復(fù)雜，需要專門(mén)的統(tǒng)計(jì)工具，相信隨著計(jì)算機(jī)軟件的推廣，今后會(huì)更多地使用該方法。
對(duì)于如何比較模型參數(shù)，就本實(shí)例的數(shù)據(jù)分析來(lái)看，以往的t 檢驗(yàn)法和模型參數(shù)的MSD 法都與f2法的結(jié)果存在較大差異。本文提出的模型依賴法的改進(jìn)方式，即基于多批參比制劑確定等效區(qū)間的方式，確定了產(chǎn)品溶出曲線模型參數(shù)的容忍區(qū)間，擺脫了點(diǎn)比較的局限性，真正從質(zhì)量屬性等效層面上對(duì)藥物溶出曲線進(jìn)行比較，具有更好的現(xiàn)實(shí)意義。
無(wú)論是使用非模型依賴法還是模型依賴法，在前期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，都必須要考慮到取樣時(shí)間點(diǎn)問(wèn)題。當(dāng)使用f2 因子法計(jì)算溶出曲線相似性時(shí)，一般取樣點(diǎn)不能少于3 個(gè); 而當(dāng)采用模型方程擬合溶出曲線時(shí)，其取樣點(diǎn)數(shù)的設(shè)計(jì)要考慮到參數(shù)的個(gè)數(shù)。溶出模型為三參數(shù)時(shí)，則至少應(yīng)有5 個(gè)取樣點(diǎn)，如此方能保證所擬合參數(shù)的準(zhǔn)確可靠性，本文在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段選擇了6 個(gè)取樣點(diǎn)符合需求。另外，計(jì)算f2 因子時(shí)，關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的選取必不可少，對(duì)于模型依賴法同樣如此，所測(cè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)該能描述溶出曲線變化情況，尤其是能反映關(guān)鍵時(shí)刻的變異情況，例如拐點(diǎn)和漸近線的位置等。
來(lái)源：《中國(guó)新藥雜志》2021 年第30 卷第22 期
作者：馬莉，祝傳勇，何小琳，段湘寧，高志晨，呂昭云，譚德講
中國(guó)食品藥品檢定研究院
北京協(xié)和藥廠
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
