原料藥晶型對藥物的影響及其重要性
晶型是指晶體的結(jié)構(gòu)形態(tài)和排列方式。在藥物研究和制劑開發(fā)中，晶型對藥物的活性成分穩(wěn)定性、生物利用度、溶解度以及制劑性能等方面都具有重要影響。因此，對晶型的研究和鑒別是確保藥物質(zhì)量和療效穩(wěn)定性的關(guān)鍵步驟之一。
CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中明確無論選擇何種晶型，均應(yīng)對所選擇晶型進(jìn)行充分的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性研究。確定原研/參比制劑及自制制劑中API晶型是仿制藥研發(fā)的關(guān)鍵步驟。
制劑中活性成分晶型穩(wěn)定性研究
晶型穩(wěn)定性是確保藥物在制劑過程和儲存條件下保持良好質(zhì)量的關(guān)鍵。由于原料藥不同晶型的內(nèi)部分子排列或分子構(gòu)象不同，所以可能存在溶解度和溶解速率的差異。當(dāng)原料藥不同晶型的表觀溶解度存在差異，且這種差異會影響制劑生物利用度/生物等效性時，對仿制藥活性成分的晶型穩(wěn)定性進(jìn)行研究就顯得尤為重要。
常見的晶型定性鑒別方法技術(shù)
2020年版《中國藥典》通則9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則中介紹了晶型種類鑒別技術(shù)，目前，常見的晶型定性鑒別方法技術(shù)包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射（PXRD）、拉曼光譜法、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重法等。其中，單晶X射線衍射法和X射線粉末衍射是最常用的技術(shù)。采用單晶X射線衍射法時，研究對象為單晶體，可以確認(rèn)晶體的絕對構(gòu)型。
PXRD常用于原料藥晶型定性定量分析方法，可以通過比較樣品的衍射圖譜與已知晶型的圖譜進(jìn)行判斷。雖然PXRD具有非常準(zhǔn)確地確定晶型種類、較高的靈敏度和廣泛的適用性等優(yōu)點(diǎn)，但制劑樣品需要制備成粉末，對數(shù)據(jù)分析的要求較高，API信號容易受輔料干擾，以及對儀器設(shè)備的依賴性較強(qiáng)，這些都是需要注意的問題。
固體制劑晶型鑒別（膠囊/片劑）
固體制劑中的晶型鑒別通常涉及膠囊劑和片劑。在膠囊劑方面，可以通過PXRD等方法對藥物進(jìn)行晶型鑒別，以確保不同批次間晶型一致性和穩(wěn)定性。但由于固體制劑中部分輔料具有強(qiáng)的衍射峰、原料藥含量較低、制劑工藝復(fù)雜等原因，固體制劑中原料藥的晶型研究相對復(fù)雜困難，在原料藥占比較低的口服固體制劑中表現(xiàn)尤為明顯。當(dāng)涉及到API含量較低的情況時，輔料干擾較大時，使用PXRD完成晶型鑒別可能面臨一些挑戰(zhàn)。在這種情況下，可以結(jié)合其他手段如拉曼光譜技術(shù)進(jìn)行判斷。
拉曼光譜法高分辨采點(diǎn)掃描可以準(zhǔn)確定位活性成分所在位置，快速準(zhǔn)確鑒別晶型。輔料拉曼信號很弱、低于API信號的特性非常有利于制劑中低含量API的晶型鑒別，利用拉曼光譜技術(shù)，即使API的含量很低，其在制劑中的信號仍然有可能被檢測到，這對于制劑中API的晶型鑒別尤為重要。
半固體制劑晶型鑒別
對于半固體制劑，如主藥呈混懸狀態(tài)的外用制劑混懸劑、凝膠劑、軟膏劑等，在充分研究晶型對其影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對藥物的晶型進(jìn)行控制。此外，還需考察穩(wěn)定性過程中晶型的變化，以保證不同批次制劑藥物晶型的一致性。半固體制劑很難使用PXRD檢測，半固體制劑的晶型鑒別可能會受到樣品具有流動性的影響，且通常API占比較低、輔料干擾較大。在進(jìn)行制劑樣品晶型鑒別時，需要注意凝膠的流動性以及樣品前處理對晶型的可能影響，并選擇合適的方法進(jìn)行鑒別。
在半固體制劑的晶型研究中，拉曼光譜具有獨(dú)特優(yōu)勢。拉曼光譜對半固體制劑（乳膏、混懸劑等）樣品的活性成分進(jìn)行晶型鑒別時，無需進(jìn)行預(yù)處理（如過濾、干燥等），可以直接從液體媒介中定位活性成分位點(diǎn)，避免預(yù)處理造成轉(zhuǎn)晶對結(jié)果產(chǎn)生影響。
圖：混懸制劑樣品拉曼光譜顯微成像示意圖
將拉曼顯微光譜作為固體制劑無損分析手段應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域最早起源于20世紀(jì)90年代。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，拉曼顯微光譜的最大優(yōu)勢在于它可以做到不破壞制劑的空間結(jié)構(gòu)，無需研磨或前處理，“無損性”地分析樣品化學(xué)成分或晶型，還能通過對片劑不同橫截面的表征，分析不同規(guī)格、形狀樣品的內(nèi)部信息，得到API及輔料在制劑不同區(qū)域的分布。它所帶來的分析信息有時可以起到其他技術(shù)所不能取代的功效，是常規(guī)的破壞性溶液分析技術(shù)所無法實(shí)現(xiàn)或替代的。
總之，晶型的影響和研究對于藥物研發(fā)和制劑生產(chǎn)來說非常重要。通過合適的鑒定方法和技術(shù)，可以確保藥物質(zhì)量和療效的穩(wěn)定性，并為制劑工藝的優(yōu)化提供指導(dǎo)。對于不同劑型的參比制劑，需要根據(jù)具體情況選擇合適的晶型鑒別技術(shù)進(jìn)行研究。同時，晶型研究還需要結(jié)合其他方面的研究，如藥物的制劑、生物利用度等方面的研究，以全面提高藥物的質(zhì)量和效果。
參考文獻(xiàn)：
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
