技術(shù)轉(zhuǎn)移的目的是系統(tǒng)全面地將產(chǎn)品從研發(fā)轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)，或在不同生產(chǎn)地點(diǎn)間轉(zhuǎn)移，以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的工藝與質(zhì)量得到重現(xiàn)為目標(biāo)，為產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化或產(chǎn)能擴(kuò)大提供基礎(chǔ)，本文將著重介紹新產(chǎn)品從研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移。
企業(yè)應(yīng)組建技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)，建立技術(shù)轉(zhuǎn)移規(guī)程，來管理和實(shí)施各種類型的技術(shù)轉(zhuǎn)移，以確保各類技術(shù)轉(zhuǎn)移的有序和可控。技術(shù)轉(zhuǎn)移通常按照項(xiàng)目進(jìn)行管理，一分為以下實(shí)施步驟：
A. 技術(shù)轉(zhuǎn)移的項(xiàng)目啟動
在技術(shù)轉(zhuǎn)移之前，轉(zhuǎn)出方應(yīng)對技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性進(jìn)行評估，包括技術(shù)、質(zhì)量、 監(jiān)管和法律等方面的評估。技術(shù)轉(zhuǎn)移評估通常由對擬轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品具有知識和經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)技術(shù)人員參與。評估的內(nèi)容包括但不限于以下：
● 評估接收方廠房設(shè)施是否滿足擬轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的生產(chǎn)要求。
● 擬轉(zhuǎn)移的品種與原有品種的共線風(fēng)險(xiǎn)評估，確認(rèn)是否共線。
● 評估接收方的生產(chǎn)設(shè)備、檢測儀器與轉(zhuǎn)出方的差異，是否滿足擬轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，確認(rèn)需要補(bǔ)充的硬件(設(shè)備、模具、備件等)投入情況。
技術(shù)轉(zhuǎn)移評估小組完成技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性評估后，研發(fā)和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人對產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移申請做出最終決定。
B. 技術(shù)轉(zhuǎn)移的組織和規(guī)劃
a.組建技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)
批準(zhǔn)轉(zhuǎn)移后，轉(zhuǎn)出方和接收方應(yīng)組建技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)，明確團(tuán)隊(duì)成員的職責(zé)，通常要求以書面形式確定轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)成員，成員通常包括轉(zhuǎn)出方與接收方的技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目經(jīng)理及質(zhì)量管理、生產(chǎn)技術(shù)、分析方法、法規(guī)注冊、EHS、法規(guī)事務(wù)等方面的技術(shù)轉(zhuǎn)移小組成員。
b.技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目計(jì)劃
轉(zhuǎn)出方和接收方技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目經(jīng)理共同擬定技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目計(jì)劃和進(jìn)度表，明確各項(xiàng)工作的時(shí)間節(jié)點(diǎn)要求，確定轉(zhuǎn)移各步驟的接收標(biāo)準(zhǔn)，制定雙方定期的溝通交流機(jī)制。技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目計(jì)劃應(yīng)由轉(zhuǎn)出方和接收方共同審核和批準(zhǔn)。
C. 技術(shù)轉(zhuǎn)移的實(shí)施
技術(shù)轉(zhuǎn)移的實(shí)施有一個整體流程，詳見圖1。
a、技術(shù)文件準(zhǔn)備和傳遞
轉(zhuǎn)出方應(yīng)當(dāng)向接收方提供項(xiàng)目轉(zhuǎn)移所有必要的技術(shù)資料，以使接收方能夠按照 藥品注冊和其他法定要求正確實(shí)現(xiàn)所轉(zhuǎn)移的技術(shù)。技術(shù)轉(zhuǎn)移文件包通常包括內(nèi)容見下表1。
表1：轉(zhuǎn)移方需提供的技術(shù)文件
b、人員與培訓(xùn)
在技術(shù)轉(zhuǎn)移實(shí)施前，轉(zhuǎn)出方應(yīng)對接收方的技術(shù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，使接收方充分了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法。接收方在進(jìn)行轉(zhuǎn)移活動過程中，由轉(zhuǎn)出方派人前來接收方給予現(xiàn)場指導(dǎo)。
c、差距分析
收到轉(zhuǎn)出轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品技術(shù)文件后，接收方應(yīng)運(yùn)用管理工具進(jìn)行差距分析。
c1多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評估：對多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的品種可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，新引入的品種是否影響現(xiàn)有品種的生產(chǎn)，應(yīng)對多產(chǎn)品共線生產(chǎn)進(jìn)行評估，評估流程見下圖2。
C2公共設(shè)施、設(shè)備、儀器驗(yàn)證狀態(tài)及環(huán)境：確認(rèn)公共設(shè)施、設(shè)備、檢測儀器都已經(jīng)過驗(yàn)證且合格，環(huán)境（物料倉儲、生產(chǎn)廠房）滿足轉(zhuǎn)移品種要求。
C3轉(zhuǎn)移前后批量、生產(chǎn)設(shè)備變化：通過對比轉(zhuǎn)出方設(shè)備（小試設(shè)備）和接收方設(shè)備（放大設(shè)備），確定各小試設(shè)備的藥物裝載量及放大的批量，放大各工序藥物裝載量盡量跟小試保持一致，例如小試批量體積占濕法制粒機(jī)的60%，那么中試放大的批量體積盡量保持在60%。
d、物料：確認(rèn)原輔包都已經(jīng)過轉(zhuǎn)移的方法檢驗(yàn)且已放行。
e、分析方法：根據(jù)轉(zhuǎn)出方提供的原輔包質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，制劑成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，產(chǎn)品清潔質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移，起草并形成接收方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。
f、處方工藝技術(shù)：根據(jù)轉(zhuǎn)出方提供的處方和工藝開發(fā)報(bào)告明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、控制策略。下面以藥物A片舉例，具體操作詳見下表及下圖。
f1處方：藥物A片處方見表2。
表2：處方
f2工藝流程圖
f3工藝：詳細(xì)的工藝描述。
f4關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、控制策略
基于對臨床有效性和安全性的考慮，確定可能被工藝步驟影響的產(chǎn)品CQA和確定影響產(chǎn)品CQA的每個工序工藝步驟中的輸出物料（中間體）CQA，并對影響中間體CQA工藝參數(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，對評為高風(fēng)工藝參數(shù)在試產(chǎn)階段再次進(jìn)行研究，以便優(yōu)化生產(chǎn)工藝并降低產(chǎn)品CQA不合格的風(fēng)險(xiǎn)，對整個生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果舉例見下表3，由于各制劑特性及所用輔料的特性，該關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)評估的合理性說明僅用濕法制粒工藝舉例。
表3：工藝步驟風(fēng)險(xiǎn)評估
表4：濕法制粒工藝工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估
表5：濕法制粒工藝工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估的理由
試產(chǎn)品進(jìn)行生產(chǎn)后，根據(jù)對各關(guān)鍵工藝參數(shù)的考察，確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)的可接受范圍，并將它們納入控制策略之中。
g、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案：接收方技術(shù)轉(zhuǎn)移小組起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，根據(jù)差距分析結(jié)論，明確此項(xiàng)目技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中需要確認(rèn)和驗(yàn)證的內(nèi)容。
D. 試生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證
根據(jù)技術(shù)轉(zhuǎn)移文件及設(shè)備設(shè)施情況，進(jìn)行試生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證，并形成試產(chǎn)報(bào)告、工藝驗(yàn)證報(bào)告、清潔驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)對轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生的偏差進(jìn)行調(diào)查、評估并制定糾正預(yù)防措施。
E. 成品結(jié)果、穩(wěn)定性研究
對試生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證的成品進(jìn)行檢驗(yàn)，并確認(rèn)檢驗(yàn)結(jié)果符合限度標(biāo)準(zhǔn)，且對工藝驗(yàn)證批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究，并形成穩(wěn)定性研究報(bào)告。
F. 技術(shù)轉(zhuǎn)移評價(jià)
技術(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)束后，形成技術(shù)轉(zhuǎn)移報(bào)告。報(bào)告應(yīng)包括轉(zhuǎn)移前制定的轉(zhuǎn)移計(jì)劃、轉(zhuǎn)移成功的標(biāo)準(zhǔn)及風(fēng)險(xiǎn)降低措施的實(shí)施情況，描述得到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)并深入分析。
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