一、 指南要求
ICH M7及ICH M7Q&A
1.1 ICH M7 Option 4要求：
如果影響基毒雜質(zhì)水平的化學(xué)過程和工藝參數(shù)已知，并且該雜質(zhì)在最終API中高于可接受限度的風(fēng)險可以忽略，那么可以使用過程控制代替基毒雜質(zhì)分析檢測。
該風(fēng)險評估可基于理化性質(zhì)和影響清除過程的因子（清除因子），包括化學(xué)反應(yīng)性，溶解度，揮發(fā)性，電離度和其他設(shè)計用于去除該雜質(zhì)的物理過程。
1.2 ICH M7 Q&A要求:
在ICH M7的問答指南中，對Option 4的策略有如下幾個要求：
Question 8.1 什么時候適合使用Option 4控制策略?
Answer:
當(dāng)一種致突變雜質(zhì)被證明存在于最終原料藥中的風(fēng)險可以忽略時(例如，1%的TTC或者AI)。一般不適用于在最終合成步驟引入的基毒雜質(zhì)。
Question 8.2 當(dāng)使用Option 4控制策略，預(yù)測清除因子時，應(yīng)考慮哪些因素？
Answer：
1. 預(yù)測清除因子的計算應(yīng)基于API工藝，需考慮每步的反應(yīng)性、溶解度、揮發(fā)性和其他因素；因為預(yù)測清除因子通常不依賴于加標(biāo)去除試驗，故計算時應(yīng)使用保守的方法，預(yù)測可基于文獻及軟件。
2. 用于驗證預(yù)測性清除計算方法的信息（即工藝相關(guān)條件下的雜質(zhì)反應(yīng)性或溶解度數(shù)據(jù)、加標(biāo)和清除數(shù)據(jù)）應(yīng)以生產(chǎn)工藝、最終原料藥的風(fēng)險以及藥物開發(fā)階段的知識為指導(dǎo)。
3. 對于在申請中提交的預(yù)測性清除計算的依據(jù)，可包括從高度概括的總結(jié)到關(guān)于計算的詳細信息（如單個清除因子的科學(xué)依據(jù)）以及其他支持性資料。當(dāng)原料藥中的預(yù)測雜質(zhì)水平接近TTC時，宜提供更詳細的相關(guān)計算資料。即便當(dāng)時未提交，也應(yīng)在需要時能夠提供有關(guān)如何推導(dǎo)得出各清除因子的資料。
Question 8.6 在生成分析實驗數(shù)據(jù)以支持Option 3和4控制策略時，對于生產(chǎn)規(guī)模的影響應(yīng)如何考慮？
Answer：
當(dāng)計算清除因子或確定中間過程控制點時，實驗室規(guī)模的實驗通常即已足夠。這些研究應(yīng)采用申請中所述的最終工藝，并應(yīng)考慮因?qū)嶒炇液蜕a(chǎn)環(huán)境之間的規(guī)模和設(shè)備相關(guān)差異導(dǎo)致的潛在影響（如異質(zhì)性系統(tǒng)中混合對雜質(zhì)水平的影響、液-液相分離的效果等）。在觀察到規(guī)模依賴性的情況下，建議對以中試規(guī)?；蛏虡I(yè)規(guī)模生產(chǎn)的批次進行確認性檢驗。對中試規(guī)?；蛏虡I(yè)規(guī)模的加標(biāo)研究不做要求。
二、預(yù)測（理論）清除因子計算過程
理論清除因子的計算主要考慮的是雜質(zhì)的反應(yīng)性、理化性質(zhì)和后處理中去除能力，根據(jù)這些特性對每個操作單元進行評分，計算出雜質(zhì)產(chǎn)生后的工藝過程對其去除能力的理論去除因子。各項評分如下：
三、清除率計算
根據(jù)所需清除因子及理論清除因子計算出基毒雜質(zhì)的清除率，其中所需清除因子是根據(jù)基毒雜質(zhì)產(chǎn)生量及TTC限度計算得來。具體計算過程如下舉例：
假設(shè)根據(jù)二、理論清除因子計算得出理論清除因子為1.2 × 108；基毒雜質(zhì)為一個中間體，則在工藝中產(chǎn)生的量定為100%（可以根據(jù)收率進行調(diào)整），TTC限度為11ppm。
為了將雜質(zhì)控制在TTC限度以下，所需的清除因子計算如下：
四、根據(jù)清除率進行Option 4控制策略合理性判斷【1】：
備注：理論清除因子和清除率的計算可以按以上過程計算，也可直接通過軟件進行預(yù)測，Lhasa公司已推出了清除因子計算軟件Mirabilis，并有較多制藥大廠正在使用。
且清除因子計算不僅限于基毒雜質(zhì)，也適用于一般試劑、化合物等。
五、清除率計算舉例
坎地沙坦中NDMA和NDEA產(chǎn)生可能性推算：
背景介紹：
坎地沙坦合成路線中，第二步用到了三乙胺，其他步驟未用到二級/三級胺；第五步為成四氮唑環(huán)反應(yīng)，引入了亞硝酸鈉；經(jīng)歷9個步驟后得到坎地沙坦API。
論述思路：
1. 論述第二步引入的三乙胺在第五步基本去除；
2. 即使有少量三乙胺在第五步與亞硝酸鈉反應(yīng)生成了NDEA，這些少量的NDEA也能在API中被去除到可接受限度以下。
計算過程：
三乙胺理論清除因子計算
主要清除三乙胺的步驟為其引入的第二步，其在第二步的各個操作單元的清除因子計算如下（通過軟件Mirabilis計算結(jié)果）：
解釋：在步驟二反應(yīng)結(jié)束后，存在減壓濃縮（70-75ºC）過程，該過程可以去除大量三乙胺（沸點89ºC），但未檢測減壓濃縮后反應(yīng)液中三乙胺含量，故根據(jù)濃縮條件及濃縮體積（濃縮95%體積），假定三乙胺殘留5%（50000 ppm，保守估計，較差條件結(jié)果）。
第二步到第四步三乙胺總的清除因子計算結(jié)果如下：
假定在第四步殘留的三乙胺將全部用于轉(zhuǎn)化為NDEA，那么為了確保NDEA在API中被控制在限度范圍內(nèi)（雖然NDEA限度為26.5 ng/day，坎地沙坦酯的MDD為32 mg/day；但Guidance for Industry Control of Nitrosamine Impurities in Human Product中有規(guī)定，對于MDD小于880mg/day的產(chǎn)品，總亞硝胺雜質(zhì)含量≤ 0.03 ppm，故在該產(chǎn)品中NDEA使用限度30 ppb），那么第四步的三乙胺殘留量應(yīng)為30 ppb（三乙胺和NDEA分子量相近），在這種情況下，三乙胺的清除率計算如下：
所需清除因子 = 三乙胺殘留量 / 三乙胺控制限度 = 50000 ppm / 30 × 10-3 ppm =1.67 ×106
清除率 = 理論清除因子 / 所需清除因子 = 486
清除率在100-1000之間，故可以提供相關(guān)數(shù)據(jù)來支持Option 4的控制策略。
參考文獻
【1】Michael J. Burns, Andrew Teasdale, Eric Elliott, and Chris G. Barber (2020), Controlling a Cohort: Use of Mirabilis-Based Purge Calculations to Understand Nitrosamine-Related Risk and Control Strategy Options (該文獻與ICH M7中所引用的發(fā)表于2013年的關(guān)于清除因子的文獻均隸屬Andrew Teasdale)
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