在新藥開發(fā)中，藥物的溶解性是藥物最重要的理化性質(zhì)之一。難以溶解的藥物，實難作為一個有潛力的藥物在臨床上發(fā)揮作用，藥物開發(fā)中則要求藥物具有一定的溶解性。當然，目前開發(fā)的藥物難溶性藥物居多，但是易于溶解的藥物亦有之。不同的劃分標準，屬于不同的序列的藥物，針對其不同的溶解度情況，可能采取不同的研究策略。對于易于溶解度的藥物，溶解度和溶出可能不會給藥物的開發(fā)造成困擾；而難溶性藥物的出現(xiàn)，將深深的影響的開發(fā)的進度，你可能采取不同的策略進行試探，如化合物微粉以降低化合物的粒度以增加其表面積，以增加化合物在吸收部位的濃度以助力化合物被動擴散形成更高的體內(nèi)暴露量；抑或通過在處方中加入一定量表面活性劑以提高化合物的潤濕性，以達增溶目的；抑或在化合物固態(tài)形式篩選之時，選擇合適的鹽型，以使得化合物更快的溶出；更甚者，兵行險著，選擇亞穩(wěn)態(tài)固態(tài)進行開發(fā)；納米晶、無定形及脂質(zhì)制劑目前也作為增溶手段，經(jīng)常出現(xiàn)在大家的面前。
a.易溶與難溶:
難溶性藥物的嚴重狀況：在藥物早期開發(fā)中，化合物的溶解度是所有性質(zhì)中最為重要的，因為溶解度可能嚴重制約藥物的體內(nèi)吸收生物利用度，特別是難溶性藥物越來越多，詳情見圖1所描述，難溶性藥物的占比如高聳之樓，拔地而起，細想今日之形勢，亦可能更加不容樂觀。刨其根，究其源，①組合化學和高通量篩選模式在新藥篩選中的應用（通常在非水介質(zhì)（或混合溶劑介質(zhì)）中）可能發(fā)揮了作用；②對提高效力的追求，加之受體結(jié)合至少部分由疏水相互作用介導的認識，進一步放大了候選藥物具有有限水溶性的可能性；③探索前所未有的藥物靶點擴大對高度親脂性、水溶性差的候選藥物的產(chǎn)生。這些驅(qū)動因素最終偏向于在早期藥物篩選過程中對水溶性差的“苗頭”的識別。
圖1.美國(US)、英國(GB)、西班牙和日本排名前200的口服藥物產(chǎn)品與世界衛(wèi)生組織(WHO)基本藥物清單的溶解度分布比較。（參考文獻2）
水溶性差是口服吸收率低的一個重要風險因素，因為在大多數(shù)情況下，藥物分子必須在溶液中才能被吸收，而一定的口服生物利用度通常是口服藥物目標產(chǎn)品特征的重要內(nèi)容。如何保證化合物具有一定的溶解度以支持化合物的生物利用度，不僅關(guān)乎藥物發(fā)現(xiàn)，更加決定了這個藥物分子能夠在臨床上走多遠。
表1對于溶解度進行定義，當然上述表格的僅僅是限定了溶解度的范圍，拋開“劑量談溶解度似乎就是耍流氓”。教科書上說:可溶性藥物，粒子大小對于藥物的溶解度影響不大，而對于難溶性藥物，粒徑大于2μm時，粒徑對藥物溶解度幾乎沒有影響，但粒徑小于100nm，藥物溶解度隨著粒徑減少而增大。
表1 表觀溶解度的定義（參考文獻3）
不知道大家對于上面的話還有印象嗎，現(xiàn)在來看又有怎樣的認識呢？不妨提出以下問題以供大家思考，拋磚引玉，歡迎大家把疑問留在留言區(qū)：
1：可溶性與難溶性如何定義？
2：粒徑影響溶解度嗎？
根據(jù)自己的理解，試著自問自答，歡迎不一樣的想法，對于書中的表述，一直在追尋，未曾通透過。
1.可溶和難溶似乎無法給出明確的界限
不妨從體內(nèi)的角度去看看，根據(jù)BCS分類來看，單純從溶解度數(shù)據(jù)來看似乎無法根本決定什么，還要考慮制劑的給藥劑量，藥物的滲透以及體內(nèi)的ADME過程。這個一系列的過程，藥物在作用部位起效了所形成的藥物血藥濃度，就是我們的目標濃度（常說的藥物體內(nèi)暴露量），這個濃度除去體內(nèi)一路“顛簸”消耗的，反推出的在胃腸道的吸收濃度，進而反推出藥物在體外的溶解度。腦洞有點大。最大吸收劑量（MAD）計算公式和生物利用度計算公式似乎可以反應上述推論的合理性，可是，體內(nèi)的情況遠遠比我們的想象力更加的復雜和有序，我們妄圖去研究清楚，可是有的時間更多的是枉然。
其中S=溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka=腸道吸收速率常數(shù)（min-1；大鼠腸道灌注實驗中的滲透性，定量類似于人Ka），SIWV=小腸水量（~250mL），和SITT=小腸轉(zhuǎn)運時間（分鐘；~270分鐘）。
其中，F(xiàn)為藥物的口服生物利用度，F(xiàn)a藥物吸收分數(shù)，F(xiàn)g藥物排出腸道代謝的分數(shù)和Fh藥物排出肝臟代謝的分數(shù)。
許多的藥物科學家試圖去通過一些模型去解釋和理解藥物的體內(nèi)過程，已形成規(guī)律和建立相關(guān)的模型，以指導后續(xù)的藥物開發(fā)。
表2似乎可以告訴我們所要追求的溶解度下限，或許此時對應的溶解度可稱之為“可溶”。需要很多的體內(nèi)的結(jié)果去反推體外的溶解度，這個邏輯如果正確，但是卻與現(xiàn)實完全相反，有些化合物在發(fā)現(xiàn)階段，就可能因為溶解度而被終止開發(fā)。
表2 已知劑量和藥物滲透性的情況下，達到人體最大吸收所需要的最低可接受的目標溶解度（參考文獻3）
當然，在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，可以這樣對于藥物進行簡單分級，以提前警示后續(xù)開發(fā)中可能會因為溶解度問題而給開發(fā)帶來問題：
<10μm溶解度低
10-60μm溶解度中等
>60μm溶解度高
2：粒徑影響溶解度嗎？微粉一般把粒徑降低到多少？
開發(fā)一個化合物如果溶解度僅有10幾μg/ml溶解度，如果臨床建議開發(fā)的規(guī)格再大一點，我們首先想到這個化合物要進行微粉。粒度減小可以起到增溶的作用，那么粒度影響溶解度嗎？
首先藥物溶解度極好，粒度和溶解度關(guān)系不大，因為可溶性藥物，粒子大小對于藥物的溶解度影響不大；對于難溶性藥物，粒徑大于2μm時，粒徑對藥物溶解度幾乎沒有影響。是不是可以得出這樣的結(jié)論，無論化合物溶解情況的高低只要粒度在2μm之上，粒度和溶解度之間沒有絕對的相關(guān)性。我們化合物即使進行微粉，粒度也多分布在5μm左右，達到2μm以下極少。是不是可以理解，我們通過常規(guī)的手段處理化合物，如微粉，粉碎，雖然可以降低化合物粒度，但是對于化合物的溶解度我們似乎無能為力，但是粒度降低，一般是可以提高制劑的溶出。有研究表明，化合物經(jīng)過高能的處理可能造成晶格紊亂，產(chǎn)生大量的無定形，且無定形產(chǎn)量與化合物處理過程所加的壓力有關(guān)。隨著流能磨壓力的增加，晶體藥物中無定形含量不斷增加。無定形增加可以提高化合物表觀溶解度和溶出速率，但是無定形成分的形成亦提高藥物的不穩(wěn)定性，也需要格外的關(guān)注與考察。
圖2 流能磨壓力與化合物中無定形含量的關(guān)系（參考文獻4）
小結(jié)：總是很關(guān)注化合物的理化性質(zhì)，尤其是化合物的溶解度。千人千面，正如化合物迥異的理化性質(zhì)。因材以施教，因化合物性質(zhì)以施“措”，才能以不變應萬變。眾多理化性質(zhì)中，溶解度又是最重要且又能在臨床前通過理化或者制劑的手段進行干預和及時處置，怎么認真對待都不過分。當然去理解溶解度，不僅僅去做一個試驗，去測一一連串的數(shù)字，更重要的理解溶解度背后的含義以及影響。山地雖陡峭，溪水亦可尋跡而潺潺不絕；化合物性質(zhì)雖迥異，亦可苦練其術(shù)以克之。
參考文獻：
1藥劑學，第三版，主編方亮。
2.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development
3. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity
4. The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
