引言
臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)治療有效性一般采用優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)照組采用安慰劑、空白對(duì)照、劑量組間對(duì)照或陽(yáng)性藥物對(duì)照。考慮倫理風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于已有標(biāo)準(zhǔn)治療，如不治療或治療延誤可能導(dǎo)致患者病情進(jìn)展、殘疾或產(chǎn)生不可逆的醫(yī)學(xué)損傷甚至死亡時(shí)，宜采用陽(yáng)性對(duì)照。
當(dāng)對(duì)照治療療效已經(jīng)很好時(shí)，通過(guò)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)治療優(yōu)于公認(rèn)陽(yáng)性對(duì)照存在一定困難。臨床試驗(yàn)提出非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，只要研究證明試驗(yàn)組與對(duì)照組的療效差異在臨床可接受的范圍內(nèi)，且試驗(yàn)治療具有安全性更好或患者依從性更佳或可及性、經(jīng)濟(jì)性更高等特點(diǎn)，試驗(yàn)治療同樣具有重要的臨床價(jià)值。
一、優(yōu)效性、等效性、非劣效性檢驗(yàn)目的及特點(diǎn)
圖1.三種檢驗(yàn)與效應(yīng)差值置信區(qū)間的關(guān)系
1. 優(yōu)效性檢驗(yàn)
優(yōu)效性試驗(yàn)?zāi)康氖亲C實(shí)試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組，包括試驗(yàn)治療優(yōu)于安慰劑、試驗(yàn)治療優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照，或劑量間效應(yīng)的比較。無(wú)效假設(shè)HO=試驗(yàn)組總體療效≤對(duì)照組的總體療效，備擇假設(shè)H1=試驗(yàn)組總體療效比對(duì)照組好。拒絕H0可得出試驗(yàn)組比對(duì)照組療效更優(yōu)的結(jié)論。
優(yōu)效性檢驗(yàn)是雙側(cè)的。若采用置信區(qū)間法，計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組總體療效差值的雙側(cè)置信區(qū)間，若置信區(qū)間的下限＞0，則可得出優(yōu)效性結(jié)論，見(jiàn)圖1A。若優(yōu)效界值為δ，置信區(qū)間下限大于δ，即為強(qiáng)優(yōu)效。
2. 等效性檢驗(yàn)
等效性試驗(yàn)?zāi)康氖亲C實(shí)治療差別大小在臨床上可接受，認(rèn)為治療組與陽(yáng)性對(duì)照療效相當(dāng)。
等效性檢驗(yàn)需預(yù)先確定等效界值δ(上限和下限)，陽(yáng)性對(duì)照組與安慰劑對(duì)比觀察到的差異＜δ≤臨床可接受最大差別范圍。等效性檢驗(yàn)一般采用置信區(qū)間法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，計(jì)算試驗(yàn)組與對(duì)照組總體療效差值兩者差值的雙側(cè)置信區(qū)間，若置信區(qū)間的上下限完全在（-δ，δ）范圍內(nèi)，即可得出等效性結(jié)論，見(jiàn)圖1B。
3. 非劣等性檢驗(yàn)
非劣效性試驗(yàn)?zāi)康氖谴_證試驗(yàn)治療的療效如果在臨床上低于陽(yáng)性治療，但差異在臨床可接受范圍內(nèi)。
非劣效檢驗(yàn)預(yù)先確定非劣效界值δ（下限），即一個(gè)有臨床意義的值，δ≤臨床可接受最大差別范圍，且δ＜陽(yáng)性對(duì)照組與安慰劑對(duì)比優(yōu)效性試驗(yàn)觀察到的差異。非劣效檢驗(yàn)是單側(cè)檢驗(yàn)，一般采用置信區(qū)間法，若試驗(yàn)組與對(duì)照組總體療效差值的置信區(qū)間下限＞-δ，即可得出非劣效的結(jié)論，見(jiàn)圖1C。
圖1D置信區(qū)間范圍過(guò)大，下限＜-δ，上限跨過(guò)δ，無(wú)法得出優(yōu)效，等效，非劣效，或無(wú)效的結(jié)論。
二、非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)核心要素
1. 非劣效界值的確定
非劣效界值的確定能夠直接影響到試驗(yàn)樣本量和結(jié)果的解釋。非劣效界值設(shè)定越大，得到非劣效結(jié)論的可能性就越高，但可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)際臨床療效水平不足的治療進(jìn)入市場(chǎng)。如果界值設(shè)定的過(guò)小，又可能會(huì)排除一些有臨床應(yīng)用價(jià)值的治療。非劣效界值選擇要充分考慮其臨床實(shí)際意義，不能單純的依賴統(tǒng)計(jì)專家，還需要臨床專家確定或者由臨床專家和統(tǒng)計(jì)專家共同確定，通常有4種方法：
（1）專家觀點(diǎn)：專家憑借臨床經(jīng)驗(yàn)或業(yè)內(nèi)公認(rèn)有效水平提出界值，比如抗菌藥物臨床試驗(yàn)，非劣效界值通常設(shè)為10%，即若試驗(yàn)組與陽(yáng)性對(duì)照組有效率相差不大于10%，判定為非劣效。如果界值難以確定，可采用1/5-1/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/10或1/5，或?qū)φ战M樣本率的10%；
（2）循證證據(jù)：參照陽(yáng)性對(duì)照與安慰劑比較的既往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，比如陽(yáng)性藥物上市申請(qǐng)所做的大型試驗(yàn)或上市后臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，多個(gè)試驗(yàn)結(jié)果可采用加權(quán)法得到陽(yáng)性對(duì)照與安慰劑比較的綜合效應(yīng)；
（3）專家觀點(diǎn)結(jié)合循證證據(jù)：FLAVOUR研究[1]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的非劣效臨床試驗(yàn)，共納入1687例冠脈造影靶血管中度狹窄患者，比較試驗(yàn)組（血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)FFR指導(dǎo)下PCI）和對(duì)照組（血管內(nèi)超聲IVUS指導(dǎo)下PCI）PCI后24個(gè)月死亡、心梗和血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的差異。在研究設(shè)計(jì)過(guò)程中，F(xiàn)LAVOUR研究建立了強(qiáng)大的專家團(tuán)隊(duì)，3位PI分別是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王建安教授、FFR數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Bon-Kwon Koo 教授和IVUS數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Seung-Jea Tahk 教授；同時(shí)還設(shè)立了多個(gè)專家委員會(huì)，包括執(zhí)行委員會(huì)、臨床事件判定委員會(huì)、數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)和發(fā)表委員會(huì)。專家團(tuán)隊(duì)根據(jù)既往臨床試驗(yàn)FAME I 2年結(jié)果數(shù)據(jù)和Meta分析數(shù)據(jù)設(shè)定了試驗(yàn)組復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率10%，對(duì)照組復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率12%，并設(shè)定非劣效界值δ為2.5%，單側(cè)檢驗(yàn)5%，見(jiàn)圖2。
圖2.FLAVOUR研究樣本量計(jì)算參考值
（4）采用指南推薦界值：詳細(xì)的非劣效界值確定方法和考慮因素，還可以參考ICHE10指導(dǎo)原則和EMEA非劣效性界值選擇的指導(dǎo)原則。
2. 非劣效試驗(yàn)結(jié)果解讀
以FLAVOUR研究[1]為例，采用置信區(qū)間法，若置信區(qū)間下限＞-δ即為非劣效。該研究的主要終點(diǎn)發(fā)生率FFR組為8.1%，IVUS組為8.5%，F(xiàn)FR-IVUS絕對(duì)差值為0.4%，單側(cè)95%CI下限為1.8%，單側(cè)97.5%CI下限為2.2%，均＞非劣效界值-2.5%，得出結(jié)論，對(duì)于冠脈造影靶血管中度狹窄患者PCI術(shù)后24個(gè)月復(fù)合終點(diǎn)（死亡，心肌梗死，血運(yùn)重建），F(xiàn)FR指導(dǎo)下PCI非劣于 IVUS指導(dǎo)下PCI。
3. 非劣效試驗(yàn)結(jié)果的影響因素
（1） 樣本量計(jì)算與非劣效界值
樣本量的計(jì)算是為了保證療效結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效力。在設(shè)置非劣效界值時(shí)，不應(yīng)考慮樣本量，臨床可接受的最大療效損失不會(huì)因試驗(yàn)規(guī)模大小的變化而發(fā)生變化。但界值卻是樣本量的重要影響因素，界值越小，需要的樣本量越大。如果陽(yáng)性對(duì)照藥療效太弱，可能導(dǎo)致界值設(shè)定困難。需注意，也不應(yīng)為了追求較小的樣本量而選擇較大的非劣效界值，將療效不足的治療引入臨床。
（2） 分析人群
FAS集為全分析集，根據(jù)意向性原則，將隨機(jī)化并至少接受一次研究治療的受試者均納入統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)FAS集中出現(xiàn)大量失訪、退出或變更治療方案等時(shí)，試驗(yàn)治療與陽(yáng)性對(duì)照之間的療效差異可能被縮小，從而得出假陽(yáng)性的結(jié)論。PPS為符合方案集，只分析嚴(yán)格按照研究方案完成治療的患者數(shù)據(jù)。盡管PPS集符合實(shí)際治療情況，但也破壞了隨機(jī)。因此，應(yīng)當(dāng)綜合考慮FAS集和PPS集分析結(jié)果，如果二者均得出非劣效時(shí)，才能得出非劣效結(jié)論。
總之，非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于試驗(yàn)治療療效超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療的可能性較小，或試驗(yàn)治療與標(biāo)準(zhǔn)治療療效相當(dāng)，但有其他安全性、便利性、經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)，或?qū)τ谖＜吧募膊?，市?chǎng)上已有治療藥物，無(wú)法跟安慰劑對(duì)照對(duì)比。2012年CONSORT聲明發(fā)表擴(kuò)展版非劣效試驗(yàn)的內(nèi)容，對(duì)非劣效界值的確定和結(jié)果解釋都做了明確的要求。建議研究者在試驗(yàn)設(shè)計(jì)及文章撰寫(xiě)中參照Checklist查缺補(bǔ)漏，見(jiàn)表1。
表1. CONSORT2010擴(kuò)展版Checklist[2]
參考文獻(xiàn)
[1] ： Koo BK, Hu X, Kang J, Zhang J, Jiang J, Hahn JY, Nam CW, Doh JH, Lee BK, Kim W, Huang J, Jiang F, Zhou H, Chen P, Tang L, Jiang W, Chen X, He W, Ahn SG, Yoon MH, Kim U, Lee JM, Hwang D, Ki YJ, Shin ES, Kim HS, Tahk SJ, Wang J; FLAVOUR Investigators. Fractional Flow Reserve or Intravascular Ultrasonography to Guide PCI. N Engl J Med. 2022 Sep 1;387(9):779-789. doi: 10.1056/NEJMoa2201546. PMID: 36053504.
[2] ：Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, Evans SJ, Altman DG; CONSORT Group. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: extension of the CONSORT 2010 statement. JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2594-604. doi: 10.1001/jama.2012.87802. PMID: 23268518
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