工藝表征是工藝驗(yàn)證的非常重要一環(huán)，也是向監(jiān)管機(jī)構(gòu)展示生產(chǎn)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)工藝的理解和認(rèn)知的重要步驟。PDA TR60曾定義工藝表征為利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和實(shí)驗(yàn)性研究來(lái)確定工藝操作參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝性能影響的一系列記錄在案的研究[1]。根據(jù)FDA的工藝驗(yàn)證指南，工藝表征設(shè)定為一個(gè)建立和獲取工藝知識(shí)與理解的步驟[2]。工藝表征相關(guān)內(nèi)容也需要在CTD申報(bào)資料3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證/評(píng)價(jià)和3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)中體現(xiàn)。
FDA的一個(gè)基本考慮點(diǎn)是生產(chǎn)企業(yè)可能尚不完全了解生產(chǎn)工藝輸入變異的全貌，因此需要設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來(lái)估計(jì)該變異性。同時(shí)，F(xiàn)DA也指出對(duì)所有的工藝變異進(jìn)行研究也是不切實(shí)際的（一個(gè)典型的單克隆抗體生產(chǎn)工藝可能會(huì)有約500個(gè)變異源）。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理則是一個(gè)能夠很好解決該問題的工具。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具可篩選用于表征實(shí)驗(yàn)的潛在變異，以最大程度地減少所需要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)總數(shù)，同時(shí)使所獲得的知識(shí)最大化。
一、工藝開發(fā)過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
《A-Mab：a Case Study in Bioprocess Development》（生物工藝開發(fā)案例分析)中總結(jié)了生物制藥工藝生命周期內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用[3]。該案例研究示范了如何通過全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)識(shí)別生產(chǎn)線上的潛在問題，并制定相應(yīng)的預(yù)防和糾正措施。通過有效的風(fēng)險(xiǎn)管理，可以減少生產(chǎn)過程中的變異性和風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性。生物制藥生命周期內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程見圖1。
▲圖1- 生物制藥工藝生命周期內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2]
二、工藝表征過程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
工藝表征本身是一個(gè)基于質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、分析、識(shí)別的過程，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是
貫穿始終的，需要將主要的資源和精力放在那些具有高風(fēng)險(xiǎn)性的工藝參數(shù)上。在工藝開發(fā)之前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1，旨在為工藝開發(fā)做準(zhǔn)備。工藝開發(fā)完成即得到初步的生產(chǎn)工藝之后，為了進(jìn)一步了解工藝參數(shù)的相關(guān)性質(zhì)，需要進(jìn)行工藝表征研究。
工藝表征研究需要進(jìn)行兩次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分別是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2一般在工藝表征之前，其目的是指導(dǎo)工藝表征工作。在這個(gè)階段，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2主要關(guān)注確定工藝步驟的優(yōu)先級(jí)和篩選需要進(jìn)行工藝表征的工藝參數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2過程需要綜合考慮工藝平臺(tái)知識(shí)、文獻(xiàn)知識(shí)以及在工藝開發(fā)過程中積累的知識(shí)，利用工具篩選出高風(fēng)險(xiǎn)性的工藝參數(shù)。通過進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2，可以幫助研究人員更好地理解和控制工藝過程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，為后續(xù)的工藝表征工作提供指導(dǎo)和依據(jù)。而風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3則是在工藝表征之后進(jìn)行的。在這個(gè)階段，工藝表征已經(jīng)完成，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要用于定義設(shè)計(jì)空間和形成控制策略草案。通過進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3，可以評(píng)估工藝表征所獲得的數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性、可靠性和可重復(fù)性，為進(jìn)一步優(yōu)化工藝和確保產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)，見圖2。
▲圖2 - 工藝表征所需要的兩次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[3]
工藝表征后形成的控制策略草案需要經(jīng)過工藝性能確認(rèn)批次（即商業(yè)化規(guī)模）的確認(rèn)，以保證上市后的商業(yè)化生產(chǎn)，此過程還需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4目的是為了形成最終的控制策略。總的來(lái)說(shuō)，通過進(jìn)行這四次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以全面評(píng)估和管理工藝表征研究中的風(fēng)險(xiǎn)，并為工藝優(yōu)化和產(chǎn)品質(zhì)量控制提供決策依據(jù)。
三、工藝表征中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在工藝表征前后會(huì)使用不同的工具，因?yàn)樗鼈兊哪康牟煌?。在工藝表征之前，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是篩選出高風(fēng)險(xiǎn)的工藝參數(shù)，所以所選擇的工具應(yīng)該側(cè)重于評(píng)估工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性之間的關(guān)系。其中，因果效應(yīng)矩陣（C&E）是文獻(xiàn)中較常提到的工具之一，能夠幫助確定工藝參數(shù)對(duì)質(zhì)量屬性的影響關(guān)系。
在工藝表征之后，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是尋找工藝的潛在失敗模式并制定應(yīng)對(duì)策略。在這種情況下，失敗模式和效應(yīng)分析（FMEA）是比較常用的工具之一。FMEA能夠識(shí)別潛在的失敗模式和評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，幫助制定相應(yīng)的緩解策略。通過在不同階段使用適合的工具進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，可以更好地識(shí)別和控制潛在的風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量和工藝優(yōu)化的可靠性。
3.1 因果效應(yīng)矩陣（C&E）
因果效應(yīng)矩陣是一種評(píng)估每個(gè)工藝參數(shù)對(duì)相應(yīng)質(zhì)量屬性的潛在影響的方法[4]。在使用因果效應(yīng)矩陣之前，需要定義兩個(gè)分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量屬性的權(quán)重分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)（反映質(zhì)量屬性對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響程度）和影響分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)（反映工藝參數(shù)對(duì)質(zhì)量屬性的影響程度）。通過綜合先驗(yàn)知識(shí)、工藝平臺(tái)知識(shí)、文獻(xiàn)知識(shí)和特定的工藝開發(fā)知識(shí)，可以使用因果效應(yīng)矩陣來(lái)評(píng)估每個(gè)工藝參數(shù)對(duì)每個(gè)質(zhì)量屬性的影響。影響分?jǐn)?shù)和權(quán)重分?jǐn)?shù)的賦分標(biāo)準(zhǔn)見表1。
▲表1- 影響分?jǐn)?shù)和權(quán)重分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)
工藝參數(shù)最終的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)需綜合考慮參數(shù)影響分?jǐn)?shù)和質(zhì)量屬性權(quán)重分?jǐn)?shù)，相應(yīng)指標(biāo)是累積分?jǐn)?shù)，累積得分= Σ（參數(shù)影響分?jǐn)?shù) x 質(zhì)量屬性權(quán)重分?jǐn)?shù)）。累積得分代表了該工藝參數(shù)對(duì)該單元操作的相對(duì)重要性，因此得分高的工藝參數(shù)被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)的工藝參數(shù)，而這些工藝參數(shù)則會(huì)進(jìn)入下一步的工藝表征研究。低風(fēng)險(xiǎn)的工藝參數(shù)則不需要進(jìn)一步的研究，因?yàn)樗鼈儗?duì)該單元操作的影響要相對(duì)很低。因果效應(yīng)矩陣方法示例，見表2。
▲表2- 因果效應(yīng)矩陣方法示例
3.2 失敗模式和效應(yīng)分析（FMEA）
FMEA是廣泛用于制造行業(yè)的一種風(fēng)險(xiǎn)管理工具。FMEA可以識(shí)別工藝過程中潛在的失敗模式，包括工藝參數(shù)、原材料、人員操作、環(huán)境檢測(cè)等。對(duì)工藝表征的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，可識(shí)別出該工藝中關(guān)于工藝參數(shù)和原材料的失敗模式，并制定相應(yīng)的緩解措施，即工藝控制策略。FMEA是通過對(duì)識(shí)別的失敗模式進(jìn)行其嚴(yán)重度、發(fā)生頻率和可探測(cè)性三個(gè)維度的評(píng)估[5]，評(píng)估賦分標(biāo)準(zhǔn)，見表3。
▲表3- 嚴(yán)重度、發(fā)生頻率和可探測(cè)性評(píng)估賦分標(biāo)準(zhǔn)
工藝參數(shù)和原材料在實(shí)際的生產(chǎn)過程中可能會(huì)發(fā)生失敗，所以FMEA即是評(píng)估這種失敗模式發(fā)生后所帶來(lái)的嚴(yán)重程度、失敗模式的發(fā)生頻率以及失敗模式的可探測(cè)情況。這里需要注意的是，一個(gè)工藝參數(shù)或原材料發(fā)生失敗的模式可能不止一種，需要盡可能的識(shí)別出所有的失敗模式。
根據(jù)分?jǐn)?shù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每一種失敗模式進(jìn)行打分，最終失敗模式的風(fēng)險(xiǎn)程度是三個(gè)維度的乘積，即風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)（RPN）= S（嚴(yán)重度） *O（發(fā)生頻率）*（D）可探測(cè)度。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很高的失敗模式制定風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)策略，或制定控制策略，并在后續(xù)的工藝性能確認(rèn)批次中進(jìn)行確認(rèn)，以維持生產(chǎn)工藝的可控狀態(tài)，評(píng)估示例，見表4。
▲表4- FMEA方法評(píng)估示例
通常，不同企業(yè)根據(jù)實(shí)際情況評(píng)估得到RPN數(shù)值，在判斷采取什么樣的措施計(jì)劃時(shí)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需參考國(guó)家《藥品生產(chǎn)管理辦法》、GMP、ICH Q9、ICH Q10等法規(guī)指南的規(guī)定，再結(jié)合企業(yè)自身風(fēng)險(xiǎn)管理體系情況制定出合規(guī)合理的預(yù)防和應(yīng)對(duì)措施。通常來(lái)說(shuō)，在制定控制策略時(shí)候，不能只是看RPN分值大小，還應(yīng)該按照一定原則依次進(jìn)行判斷：
首先，對(duì)嚴(yán)重度S為9或10的項(xiàng)優(yōu)先必須評(píng)審，必須有控制或建議措施；
其次，對(duì)危害度S、O高的項(xiàng)，建議采取控制和建議措施。假如嚴(yán)重度已經(jīng)影響到產(chǎn)品功能，而且發(fā)生度也比較高，哪怕探測(cè)的有效性很高，也要優(yōu)先處理，因?yàn)橐坏┻@個(gè)失效模式發(fā)生，所引致的后果一定需要返工或報(bào)廢，涉及的人力、物力浪費(fèi)會(huì)很大。例如，如圖“上樣載量 ＞50CV”，“流速 300cm/h”;
最后，對(duì)RPN最高的項(xiàng)采取糾正措施，例如：前3 項(xiàng)，RPN : 105, 75, 75。
四、總結(jié)
工藝表征是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)向的過程，整個(gè)過程中都需要質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的支持。在進(jìn)行工藝表征之前，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以篩選出高風(fēng)險(xiǎn)的工藝參數(shù)，進(jìn)而展開后續(xù)的工藝表征研究。而在工藝表征之后，又需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以定義設(shè)計(jì)空間和控制策略草案，為后續(xù)的工藝性能確認(rèn)批次的驗(yàn)證提供指導(dǎo)。
將工藝表征與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相結(jié)合，符合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原則。在整個(gè)工藝表征過程中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用是關(guān)鍵。通過對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)真評(píng)估和管理，可以減少工藝參數(shù)選擇的不確定性，提高工藝的可控性。同時(shí)，通過在工藝表征過程中考慮質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，可以及早發(fā)現(xiàn)和解決潛在的問題，確保工藝的穩(wěn)定性和一致性。這種綜合的做法不僅可以提高工藝的穩(wěn)健性，還能最大程度地確保未來(lái)商業(yè)化生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的安全性和有效性。
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