引言
小試實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要依據(jù)處方開發(fā)和生產(chǎn)工藝開發(fā)策略相關(guān)思路，在配制、灌封及滅菌工序需要考慮最差工況的疊加，設(shè)計(jì)并形成較大的設(shè)計(jì)空間，給車間生產(chǎn)留下足夠安全的工藝空間，車間根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)進(jìn)行內(nèi)控。
1、處方
1.1參比制劑初步的研究和分析
（1）根據(jù)參比制劑上市國、參比制劑國內(nèi)進(jìn)口說明書等資料確定參比制劑處方信息；
1.2初步確定處方信息
（1）處方
（2）參數(shù)
1.3參比制劑再次的研究和分析
（1）未查詢出來的信息運(yùn)用反向工程以確定；
1.4再次確定處方信息
（1）處方
（2）參數(shù)
2、工藝
2.1初步摸索配制工藝
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
根據(jù)對原輔料物理、化學(xué)、生物學(xué)及微生物學(xué)性質(zhì)的深刻理解，并參考參比制劑工藝類相關(guān)專利，設(shè)計(jì)配制工藝試驗(yàn)，如下：
配制工藝：輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)節(jié)pH+滅菌
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、確定各組分溶解時(shí)間；
2、確定攪拌參數(shù)；
3、根據(jù)檢測的理化指標(biāo)確定配制工藝的適應(yīng)性；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
初步確定配制工藝；
2.1滅菌條件選擇
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
根據(jù)對參比制劑滅菌條件的查找、車間滅菌設(shè)備性能的了解、產(chǎn)品裝量及《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》選擇滅菌條件。
按下列配制工藝制備樣品，滅菌后得成品，將自制產(chǎn)品和參比制劑和分別置于高溫（60℃）、光照（總照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制劑脫包裝）及光照（帶包裝）下考察10天，檢測其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。
配制工藝：
① ：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+定容+121℃15min
② ：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+定容+121℃20min
③ ：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+定容+121℃30min
注：參比制劑滅菌條件121℃15min，不同裝量滅菌設(shè)備冷熱點(diǎn)會(huì)相差約2min-10min，所以選擇121℃15min、20min、30min；
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、0天，分析工藝①、②、③的理化指標(biāo)有無顯著差異；
2、60℃、光照、光照（帶包裝）10天，分析工藝①、②、③的理化指標(biāo)有無顯著差異；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的滅菌條件選擇結(jié)果，確定不同滅菌條件的差異，依據(jù)裝量選擇合適滅菌條件與參比制劑進(jìn)行對比，用于指導(dǎo)自制產(chǎn)品研發(fā)。
2.3原輔料相容性
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
參考確定的處方信息，按處方制備樣品，滅菌后得成品，將其分別置于高溫（60℃）、光照（總照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制劑脫包裝）及光照（帶包裝）下考察10天，檢測其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。
配制工藝：
①：原料藥
②：輔料1+原料藥
③：輔料2+原料藥
④：輔料1+輔料2+原料藥
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、0天，分析工藝①、②、③、④的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
2、60℃、光照、光照（帶包裝）10天，分析工藝①、②、③、④的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的原輔料相容性結(jié)果，確定原輔料相容性是否良好，并參考參比制劑處方及說明書，同時(shí)依據(jù)《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》有關(guān)輔料種類的要求，確定自研制劑的輔料種類及數(shù)量。
2.4頂空氣體選擇
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
根據(jù)參比制劑分析可知，本產(chǎn)品未沖填任何氣體（氧氣比例與空氣一致），但為考察產(chǎn)品的氧敏感性，制備沖填/不沖填氮?dú)獾臉悠?，滅菌后得成品，將其分別置于高溫（60℃）、光照（總照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制劑脫包裝）及光照（帶包裝）下考察10天，檢測其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。
配制工藝：
①：輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH+充填氮?dú)?/span>
②：輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH+不充填氮?dú)?/span>
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、0天，分析工藝①、②的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
2、60℃、光照、光照（帶包裝）10天，分析工藝①、②的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的頂空氣體選擇的結(jié)果，確定沖填/不沖填氮?dú)鈱Ξa(chǎn)品的影響，決定是否沖填氮?dú)狻?/span>
2.5投料順序選擇
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
制備不同投料順序的樣品，考察最佳的投料順序。
配制工藝：
①：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+定容
②：80%注射用水+輔料2+輔料1+原料藥+定容
③：80%注射用水+原料藥+輔料1+輔料2 +定容
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、分析工藝①、②、③不同投料階段及總階段的性狀、溶解時(shí)間差異。
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的投料順序選擇的結(jié)果，確定最佳的投料順序。
2.6原料藥粒徑選擇
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
制備不同原料藥粒徑的樣品，考察最佳的原料藥粒徑。
配制工藝：
①：80%注射用水+輔料1+輔料2+不過篩原料藥+定容
②：80%注射用水+輔料1+輔料2+過篩1原料藥+定容
③：80%注射用水+輔料1+輔料2+過篩2原料藥+定容
注：根據(jù)不過篩原料藥的粒徑選擇篩網(wǎng)型號；
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
分析工藝①、②、③不同原料藥粒徑溶解時(shí)間差異。
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的原料藥粒徑選擇的結(jié)果，確定最佳的原料藥粒徑。
2.7 pH選擇
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
根據(jù)成品pH范圍、滅菌前后產(chǎn)品pH的變化設(shè)置中間產(chǎn)品pH，按處方制備樣品，滅菌后得成品，將其分別置于高溫（60℃）、光照（總照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制劑脫包裝）及光照（帶包裝）下考察10天，檢測其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。
配制工藝：
①：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH至3.8 +定容
②：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH至4.0 +定容
③：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH至5.0 +定容
④ ：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH至6.0+定容
⑤：80%注射用水+輔料1+輔料2+原料藥+調(diào)pH至6.2+定容
注：根據(jù)成品pH范圍、滅菌前后pH的變化設(shè)置中間產(chǎn)品pH；
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、0天，分析工藝①、②、③、④、⑤的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
2、60℃、光照、光照（帶包裝）10天，分析工藝①、②、③、④、⑤的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的pH選擇的結(jié)果，確定中間產(chǎn)品pH與成品pH的對應(yīng)關(guān)系、最佳的中間產(chǎn)品pH及中間產(chǎn)品pH控制范圍。
2.8 包材選擇
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
根據(jù)參比制劑包材信息及藥液性質(zhì)選擇多個(gè)廠家包材制備樣品，滅菌后得成品，將其分別置于高溫（60℃）、光照（總照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制劑脫包裝）及光照（帶包裝）下考察10天，檢測其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。
配制工藝：
① ：包材1
② ：包材2
③ ：包材3
注：根據(jù)參比制劑包材信息及藥液性質(zhì)選擇包材；
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、0天，分析工藝①、②、③的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
2、60℃、光照、光照（帶包裝）10天，分析工藝①、②、③的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的包材選擇的結(jié)果，質(zhì)量不低于參比制劑，確定最佳的包材。
2.8 藥液穩(wěn)定性
（1）光穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
①：根據(jù)配制、灌封及燈檢所接觸的光源，設(shè)計(jì)光源如熒光、室內(nèi)自然光及日光等；
②：根據(jù)配制、灌封及燈檢時(shí)限，設(shè)計(jì)時(shí)間；
注：實(shí)驗(yàn)時(shí)間相應(yīng)延長，并設(shè)計(jì)不同取樣點(diǎn)；
（2）溫度穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
①：根據(jù)配制、灌封所接觸的溫度，設(shè)計(jì)溫度；
②：根據(jù)配制、灌封所接觸時(shí)限，設(shè)計(jì)時(shí)間；
注：實(shí)驗(yàn)時(shí)間相應(yīng)延長，并設(shè)計(jì)不同取樣點(diǎn)；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
分析光穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果；
（4）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的結(jié)果，確定合適的光源、溫度及時(shí)限，為放大生產(chǎn)提供依據(jù)。
2.9 工藝組件相容性
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
參考《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求》：根據(jù)溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行相容性研究，研究內(nèi)容包括提取研究、浸出研究、吸附和相互作用研究及安全性評價(jià)。
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
分析工藝組件相容性結(jié)果；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的結(jié)果，確定與該藥品相容性是否良好，是否可安全用于該藥品的生產(chǎn)的工藝組件。
2.10 過濾器相容性
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
根據(jù)溶液的特點(diǎn)，對所使用的過濾器進(jìn)行化學(xué)兼容性和可提取物/浸出物及濾器對活性成分的吸附性相關(guān)驗(yàn)證。
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
分析過濾器相容性結(jié)果；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的結(jié)果，確定與該藥品相容性是否良好，是否可安全用于該藥品的生產(chǎn)的過濾器。
2.11 小試三批實(shí)驗(yàn)
（1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
采用三批原料，按處方制備樣品，滅菌后得成品，將其分別置于高溫（60℃）、光照（總照度1.2×106 Lux.hr，近紫外能量200μw/cm2，制劑脫包裝）及光照（帶包裝）下考察10天、加速（40℃）下考察30天，同步考察其他光源及低溫循環(huán)條件（采用1批制劑考察即可），檢測其性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)。
配制工藝：
① ：原料藥批次1
② ：原料藥批次2
③ ：原料藥批次3
注：盡可能選擇不同批次的原料藥，若沒有，同步做三批制劑；
（2）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1、0天，分析工藝①、②、③的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
2、60℃、光照、光照（帶包裝）10天、加速（40℃）30天，其他光源及低溫循環(huán)，分析工藝①、②、③的理化指標(biāo)有無顯著差異，并與參比制劑對比分析；
（3）實(shí)驗(yàn)結(jié)論
根據(jù)得到的小試三批實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分析批間制劑的穩(wěn)定性，并保證自研制劑質(zhì)量不低于參比制劑。
3、總結(jié)
本篇《注射劑項(xiàng)目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析系列》（第八篇 小試實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)篇）根據(jù)原輔包性質(zhì)、生產(chǎn)工序條件，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)了小試實(shí)驗(yàn)，得到的數(shù)據(jù)為放大生產(chǎn)提供依據(jù)。
4、資料收集途徑
1、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫，很全面，90%以上的資料都有）
2、https://db.ouryao.com/（中國藥典、法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)，查藥品及檢測標(biāo)準(zhǔn)等）
3、https://drugx.cn/ （藥研導(dǎo)航，查各國藥監(jiān)局及藥典等）
4、化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）
5、《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（征求意見稿）》
6、化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
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