首先我們看下一FDA認可的標準。近日FDA發(fā)布了認可標準的修訂，認可清單編號為059。由于全部內(nèi)容較多，本文主要談及生物相容性方面的標準變化，如表1-2所示。
表 1——認可標準列表的修改
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舊識別號 |
新識別號 |
標準名稱 1 |
改變 |
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B. 生物相容性 |
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2–93 |
2–297 |
ASTM F763–22 Standard Practice for Short-Term Intramuscular Screening of Implantable Medical Device Materials |
撤回并替換為新版本。 |
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2–276 |
2–298 |
ISO 10993–18 Second edition 2020–01 Amendment 1:2022–05 Biological evaluation of medical devices—Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process [Including Amendment 1 (2022)] |
撤回并替換為新版本，包括修訂。 |
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2–289 |
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ISO 10993–12 Fifth edition 2021–01 Biological evaluation of medical devices—Part 12: Sample preparation and reference materials |
過渡期延長。 |
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2–296 |
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ISO 10993–10 Fourth edition 2021–11 Biological evaluation of medical devices—Part 10: Tests for skin sensitization |
過渡期延長。 |
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1本表中所有標準標題均符合各組織的格式要求。 |
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表 2 --新增的認可標準列表
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認可編號 |
標準名稱 1 |
參考編號和日期 |
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B. 生物相容性 |
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目前沒有新條目。 |
同時，可在FDA搜索數(shù)據(jù)庫中查詢當前 FDA 認可的共識標準列表：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
由上文我們看出FDA是認可ISO10993的。所以我們生物學評價按照ISO10993的要求進行是可以被接受的，此外目前GB/T16886.1-2022版本已經(jīng)和ISO10993-1 2018版IDT啦。首先我們看下對于植入器械的分類：
按照接觸分類分為：
1-與骨接觸的醫(yī)療器械：如矯形釘、矯形板、人工關(guān)節(jié)、骨假體、骨水泥和骨內(nèi)器械。
2-與組織和組織液接觸的醫(yī)療器械：如起搏器、植入性給藥器械、神經(jīng)肌肉傳感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物、結(jié)扎夾和不通過化學活性發(fā)揮作用的子宮內(nèi)器械。
3-與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械：如起搏器電極、人工靜脈瘺管、心臟瓣膜、人工血管、體內(nèi)給藥導管和心室輔助器械。
按照接觸時間分為短期（0-24h）、長期（24h-30d）和持久（＞30d），接下來我們看下生物學評價終點：
備注：由于ISO10993.1-2018與GB/T 16886.1-2022中生物學終點選擇是一致的，這里就直接用GB/T 16886.1-2022的圖啦。
我們看到在生物學評價中第一位的便是物理和/或化學信息的收集，如果在我們產(chǎn)品設計的預期用途范圍內(nèi)，所有材料、化學物質(zhì)和過程的組合已有比較明確的、已知的安全應用史，且物理特性沒有經(jīng)過改變，則可能不必要開展表征和附加數(shù)據(jù)組（如可浸提物的化學或生物學試驗），如之前提到的材料清單（ISO標準類的）。
若是新材料和新化學物質(zhì)，則應展開化學表征獲得材料及可瀝濾物信息。補充一下：可瀝濾物與我們?nèi)粘＿M行的可浸提取（浸提液）是不同的。
可瀝濾物是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用中釋放的物質(zhì)。
可提取物（或稱浸提液）是指實驗室浸提條件和介質(zhì)下，從醫(yī)療器械或材料釋放的物質(zhì)。
可見，可提取物的范圍要大于可瀝濾物。
ISO10993-12 Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials
說到化學表征，我們不得不提下其重要性，首先我們從風險管理的角度看各自的重要性，如下圖所示。
如之前文章描述化學表征是可以代替一些生物學試驗的，關(guān)于這一點，CMDE發(fā)表的文章中有較為詳細的介紹：
材料表征- 毒理學評價：即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進行材料化學表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進行毒理學評價。此種方式一般適用于評價系統(tǒng)性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當生物學試驗的不確定度很高時，可以考慮采用材料表征- 毒理學評價的方式作為補充，但這種方式一般不用于評價細胞毒性、致敏、植入后局部反應、血液相容性等終點。毒理學閾值（TTC）評價方法也屬于此種方式（ISO/TS 21726-2019，也在FDA認可標準清單中。）
同時化學表征也是支持材料/器械等同性比較，我們在FDA產(chǎn)品研發(fā)過程中要充分用好化學表征，可以幫助我們節(jié)約大量的研發(fā)時間(可在下圖中的測試周期看到)，這里不贅述了，有幾個概念值得我們注意。
化學等同性：兩種材料或醫(yī)療器械的化學特性足夠相似的情況，以至于其組分和加工不會引起額外的或不同的 毒理學問題。
物理等同性：兩種材料或醫(yī)療器械的物理特性足夠相似 的情況，以至于其構(gòu)造、形態(tài)、形貌和摩擦學不會引起 額外的或不同的生物相容性問題。
材料等同性：證明兩種材料或醫(yī)療器械在化學和物理方 面具有等同性的情況。
接觸等同性：兩種材料或醫(yī)療器械的預期臨床使用足夠 相似的情況，以至于生物學評價的終點相同。
生物學等同性：證明兩種材料或醫(yī)療器械在材料和接觸 方面具有等同性的情況。如果可以建立生物學等同性， 那么現(xiàn)有醫(yī)療器械的生物相容性就可以擴展到新的或改 良的醫(yī)療器械中。
根據(jù)ISO10993-1、ISO 10993-17、ISO 10993-18 、10993-19整理
介紹到這里我們基本清晰了化學表征的目的，簡單而言如果沒有同等產(chǎn)品，則通過文獻建立TI，無無法建立TI則需要進行生物學試驗。針對生物學試驗上圖已給出了全面的介紹（ISO10993-1）。這里不在贅述，簡單提下浸提條件的問題，這一點非常重要，選擇不對生物學試驗往往不會認可。通常對于FDA選擇浸提優(yōu)先采用比表面積進行計算（除非表面積無法計算）。對于存在厚度不均勻的，則采用最薄厚度進行選擇。具體如下圖：
關(guān)于浸提溫度：對于長期（大于24h小于30天）或持久接觸（大于30天）的醫(yī)療器械，建議采用72h浸提時間，同時對于植入部分，浸提溫度建議選擇50±2攝氏度。
關(guān)于浸提介質(zhì)：應同時采用極性和非極性進行浸提，如果只用一種則應提供依據(jù)。
關(guān)于浸提液制備：
1-對于不同類型或與組織持續(xù)接觸時間不同的器械部件，需要分別浸提和測試。和國內(nèi)一致。(ISO10993-12)
2-應排除醫(yī)療器械非患者接觸部分，或在計算浸提比例時排出該部分表面積。當存在不可能操作的情況時，選定浸提比例時應確保所有接觸部分浸沒在選定的浸提溶液中。（ISO10993-12）
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