【問】上市后變更研究中，因明膠交聯(lián)，膠囊在體外溶出試驗中出現(xiàn)崩解和溶出遲緩導(dǎo)致溶出度不符合標準，是否可以加入蛋白酶緩解？
【答】明膠交聯(lián)可能導(dǎo)致溶出過程中囊殼內(nèi)部或外部表面形成不溶于水的薄膜，阻止膠囊填充物的釋放。痕量醛（如甲醛、戊二醛、乙二醛等）引起的交聯(lián)是最常見的，此類交聯(lián)需要使用酶斷裂交聯(lián)的肽鍵。經(jīng)研究表明確實為明膠交聯(lián)導(dǎo)致膠囊溶出度不符合標準的，可以在溶出介質(zhì)中添加酶。
申請單位首先在注冊申請時，應(yīng)充分考慮因明膠交聯(lián)現(xiàn)象對溶出度考察結(jié)果的影響。建議通過在輔料中摻入一定量的甲醛或其他交聯(lián)劑、或者將膠囊暴露于甲醛蒸汽中、或者將膠囊暴露于高溫高濕條件下，人為制造明膠交聯(lián)囊殼，對使用酶的必要性進行論證，建立合理的溶出方法，如溶出介質(zhì)中使用酶的類型、數(shù)量、孵育時間等，酶的選擇可參考美國藥典。
由于明膠原料來源和生產(chǎn)工藝的不同，不同生產(chǎn)廠家的明膠強度可能存在差異，甚至同一廠家不同批次也會不同。生產(chǎn)中應(yīng)對囊殼質(zhì)量以及供應(yīng)商進行適當?shù)娘L險評估，采取適當?shù)目刂剖侄巍?/span>
在上市后變更研究中，如出現(xiàn)崩解和溶出遲緩導(dǎo)致溶出度不符合標準的情況，應(yīng)充分查找原因。如為膠囊殼/明膠供應(yīng)商變更導(dǎo)致，應(yīng)評估變更的必要性、合理性是否對變更后藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響；如為其他變更情況，應(yīng)基于注冊申請時積累研究資料，確定能否添加酶以及具體的溶出方法。
參考文獻：馬駿威，安娜（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）《膠囊劑溶出度方法及影響因素的探討》
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