摘要 目的：促進藥品上市許可持有人（MAH）制度在我國持續(xù)發(fā)展，為醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供借鑒。方法：系統(tǒng)梳理藥品MAH制度實施以來，2020-2022年全國藥品申請及抽樣的相關(guān)數(shù)據(jù)，并隨機抽取150家藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查相關(guān)數(shù)據(jù)，匯總藥品MAH質(zhì)量管理現(xiàn)狀及存在問題，分析總結(jié)藥品MAH制度對我國藥品創(chuàng)新、審評審批及質(zhì)量監(jiān)管等重點環(huán)節(jié)帶來的影響，提出參考性建議。結(jié)果與結(jié)論：藥品MAH制度在激發(fā)藥品創(chuàng)新積極性、優(yōu)化行業(yè)資源配置方面已初見成效，建議持續(xù)強化藥品MAH主體責(zé)任，全面提高藥品監(jiān)管能力，提升檢查員整體素質(zhì)，持續(xù)深化藥品審評審批制度改革，構(gòu)筑符合中國國情的藥品MAH制度。
藥品上市許可持有人（Marketing AuthorizationHolder，MAH）制度是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等主體對藥品質(zhì)量承擔(dān)全生命周期主要責(zé)任的制度[1]。藥品MAH制度對于促進藥品創(chuàng)新、提高藥品質(zhì)量、整合資源配置以及推動行業(yè)發(fā)展等方面具有重要意義，能夠促進落實藥品全生命周期主體責(zé)任，推進對藥品的科學(xué)監(jiān)管[2]。自20世紀(jì)60年代起，歐盟、美國、日本等發(fā)達國家和地區(qū)開始實行藥品MAH制度并對其進行優(yōu)化完善[3]。自2015年起，我國正式將藥品MAH制度作為藥品法律法規(guī)改革的核心內(nèi)容之一，隨著新修訂《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）[4-5]和《中華人民共和國疫苗管理法》（以下簡稱《疫苗管理法》）于2019年12月1日的實施，藥品MAH制度在我國正式落地生根。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）發(fā)布新修訂《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等文件[6]，對藥品MAH制度具體細(xì)化，構(gòu)建起了符合我國國情的藥品MAH制度。
本文系統(tǒng)梳理了藥品MAH制度實施以來，2020-2022年全國藥品申請及抽樣的相關(guān)數(shù)據(jù)，并隨機抽取150家藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查相關(guān)數(shù)據(jù)，匯總藥品MAH質(zhì)量管理現(xiàn)狀及存在問題，分析總結(jié)藥品MAH制度對我國藥品創(chuàng)新、審評審批以及質(zhì)量監(jiān)管等重點環(huán)節(jié)帶來的影響，提出參考性建議，以期促進藥品MAH制度在我國持續(xù)發(fā)展，同時為醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供借鑒。
1、 藥品MAH制度概述
藥品MAH制度是國際上普遍實行的藥品管理制度，即藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離，上市藥品的所有權(quán)和生產(chǎn)權(quán)可分離[7]。在該制度下，藥品生產(chǎn)企業(yè)和MAH可以是相同主體，也可以是單獨的主體。歐盟等發(fā)達國家在醫(yī)藥領(lǐng)域普遍采取MAH制度[8]，例如，歐盟藥品上市許可有3種審批程序，即互認(rèn)審批、單獨分散審批與集中審批[9]；美國MAH制度未對藥品類別進行限制，但對于生物制品許可采用特殊的MAH制度設(shè)計；日本MAH制度采用資格準(zhǔn)入型，給MAH頒發(fā)行政許可，并采取生產(chǎn)/銷售3人管理的模式[10]。
十一屆三中全會以來，隨著我國制藥行業(yè)風(fēng)發(fā)泉涌，在原藥品與醫(yī)療器械審評審批制度下，審評審批周期長、藥物研發(fā)動力不足等問題日益凸顯，藥品監(jiān)管不斷改革。為解決問題、促進發(fā)展，我國逐步開始建立藥品MAH制度。2015年11月4日，隨著《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》的通過， MAH 試點工作授權(quán)在全國10個?。ㄊ校╅_展，期限為3年[11-12]，關(guān)于藥品MAH制度改革試點的大幕在我國正式拉開。在試點工作的基礎(chǔ)上，2019年新修訂《藥品管理法》《疫苗管理法》的正式實施，標(biāo)志著我國藥品MAH制度的正式實行。其中設(shè)立專章確定了MAH制度，使MAH制度在全國范圍內(nèi)正式“上市”，該項法律的實施，將有利于提升創(chuàng)新創(chuàng)優(yōu)、整合資源配置，促進行業(yè)升級[13]。后續(xù)國家藥監(jiān)局陸續(xù)發(fā)布《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等文件，并于2020年2月再次發(fā)布《藥品MAH檢查程序》（征求意見稿）及《藥品MAH檢查要點》（征求意見稿），就藥品MAH的檢查基本程序及要點進行了說明并征求意見。2021年5月，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布《藥品檢查管理辦法》（試行），2022年3月再次發(fā)布了《藥品上市許可持有人檢查要點》（征求意見稿），部分省級藥品監(jiān)督管理部門按照現(xiàn)有法律法規(guī)，進一步細(xì)化編制了各自轄區(qū)內(nèi)的檢查文件，符合我國國情的藥品MAH制度已基本構(gòu)建。
2、 MAH制度實施以來我國藥品申請情況分析
2.1 總體情況
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)，2023年2月，我國國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號數(shù)量已達154933件，較2021年年底增長3912家，增長率為2.59%。持有《藥品生產(chǎn)許可證》企業(yè)已達8116家，較2021年年底增長639家，增長率為8.55%。自行生產(chǎn)和委托生產(chǎn)持有人已達7116家。藥品MAH制度在激發(fā)藥品創(chuàng)新積極性、優(yōu)化行業(yè)資源配置方面已初見成效。
2.2 申請情況分析
MAH制度的實施，充分激發(fā)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力，大幅調(diào)動了藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)生動力。2020-2022年品種受理件數(shù)同比均有增長，2021、2022年分別同比增長14.00%、6.63%。尤其是在新藥品種申請方面，2021年和2022年分別較2020年同比增長67.42%、56.36%，其中，中藥品種分別增長129.63%、140.74%；化學(xué)藥品品種分別增長58.39%、42.72%；生物制品品種分別增長79.50%、75.25%。仿制藥品種申請主要集中在化學(xué)藥品，2021年和2022年分別較2020年同比增長74.20%、131.53%。具體情況詳見表1。
3、 MAH制度實施以來我國藥品監(jiān)管現(xiàn)狀分析
近年來，藥品監(jiān)管機構(gòu)全面貫徹落實習(xí)近平總書記“四個最嚴(yán)”要求，統(tǒng)籌發(fā)展和安全、監(jiān)管與服務(wù)，尤其是在新修訂的《藥品管理法》實施以來，不斷完善法律法規(guī)，提升藥品監(jiān)管能力，建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍，持之以恒強體系、促創(chuàng)新，切實提高了藥品質(zhì)量和藥品生產(chǎn)管理水平。
3.1 抽檢情況分析
2020-2022年國家和地方藥品抽檢批次不合格率總體有所降低，例如，國家藥品抽檢批次不合格率在2021年同比下降24.56%，2022年同比上升46.51%，地方藥品抽檢批次不合格率在2021年、2022年分別同比下降16.07%、17.02%，具體詳見表2、表3。
3.2 現(xiàn)場檢查情況分析
隨機抽取某省2020-2022年150家次（50家次/年）藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查數(shù)據(jù)，對照2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行統(tǒng)計分析，2020年現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷1條，主要缺陷9條，一般缺陷630條；2021年發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷9條，主要缺陷1條，一般缺陷576條；2022年發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷2條，主要缺陷20條，一般缺陷554條；缺陷項目主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、設(shè)備、文件管理、機構(gòu)與人員。由此可見，一方面隨著職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員整體素質(zhì)的不斷提高，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷項目和主要缺陷項目的能力在逐年提升；另一方面企業(yè)主體責(zé)任還有待進一步落實，企業(yè)自查自律還有待進一步強化?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項目具體分布情況詳見表4。
4、 MAH制度實施過程中存在的問題
4.1 非生產(chǎn)企業(yè)型MAH方面
4.1.1 承擔(dān)藥品安全的管理能力不足
此類主體大多為藥品研制機構(gòu)，面對新《藥品管理法》中MAH“依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)”等要求，其優(yōu)勢體現(xiàn)在研發(fā)階段，但在生產(chǎn)管理、銷售管理、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等其他環(huán)節(jié)則相對薄弱，在相應(yīng)的質(zhì)量管理能力、風(fēng)險識別、風(fēng)險預(yù)警、風(fēng)險消除及偏差處理能力等方面明顯存在短板和不足。
4.1.2 缺乏自行承擔(dān)責(zé)任賠償能力
MAH作為藥品質(zhì)量安全第一責(zé)任人，責(zé)任賠償能力是新《藥品管理法》明確要求其具備的能力之一，這就要求MAH需具備一定的資產(chǎn)規(guī)模。非生產(chǎn)企業(yè)型MAH一般不具備成熟的生產(chǎn)規(guī)模，資金基礎(chǔ)不足，風(fēng)險管理能力也較為欠缺，一旦發(fā)生藥品安全問題，面臨巨額賠償時，大多只能通過購買保險或其他擔(dān)保形式保證藥品對人體造成損害時有相應(yīng)的賠償能力。
4.2 委托生產(chǎn)方面
一方面，MAH委托生產(chǎn)時需與受托方就生產(chǎn)責(zé)任、質(zhì)量責(zé)任及經(jīng)濟責(zé)任等反復(fù)溝通，尤其是在出現(xiàn)偏差以及藥品質(zhì)量問題時，因涉及環(huán)節(jié)多、過程復(fù)雜、牽扯人員廣，溝通交流難度進一步增大。同時，因自身能力原因或地域限制，對受托生產(chǎn)全程指導(dǎo)和監(jiān)督不到位。而非生產(chǎn)企業(yè)類型的MAH還要面臨在外包服務(wù)價格越來越敏感、藥品質(zhì)量競爭越來越激烈的形勢下，如何選擇研究機構(gòu)（Contract Research Organization，CRO）或生產(chǎn)機構(gòu)（Contract Manufacturing Organization，CMO）并實現(xiàn)有效管理的挑戰(zhàn)。另一方面，異地監(jiān)管尺度不盡一致。MAH委托生產(chǎn)時，按其自身需求，既可以委托本省轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，也可以委托省外藥品生產(chǎn)企業(yè)，甚至可以委托國外制藥企業(yè)生產(chǎn)[14]。僅就國內(nèi)來講，目前國家尚未出臺統(tǒng)一的跨省監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范性文件，檢查信息共享存在滯后性，從而影響了藥品異地監(jiān)管的有效性，存在一定的風(fēng)險。
4.3 監(jiān)管政策制度影響方面
為全面落實MAH質(zhì)量安全主體責(zé)任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，2023年5月24日，國家藥監(jiān)局就加強委托生產(chǎn)MAH監(jiān)管工作面向社會公開征求意見，要求“生物制品（疫苗、血液制品除外）、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等要求落實到位。”該政策一旦落地，委托生產(chǎn)的MAH直接面臨的問題便是人員擴招需求以及加重的人力成本，而市場能否及時滿足大量企業(yè)的人員需求，也會成為影響企業(yè)推動產(chǎn)品商業(yè)化進程的重要因素。除此之外，原料藥目前不得委托他人生產(chǎn)，MAH對于研發(fā)原料藥尤其是創(chuàng)新度較高的藥物的積極性有待提高。
5、 討論與建議
藥品MAH制度是新修訂《藥品管理法》的核心制度之一，其全面推廣實施充分釋放了藥品監(jiān)管改革的紅利，可將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離管理[15]。該制度在促進藥品研發(fā)和創(chuàng)新、優(yōu)化行業(yè)資源配置方面成效顯著[16]。隨著藥品MAH制度實施的深入實踐，相關(guān)法律、法規(guī)、辦法、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，為使藥品MAH制度更加充分地發(fā)揮其制度設(shè)計的優(yōu)勢，本文基于上述分析，提出相關(guān)建議，以期為我國醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供參考。
5.1 持續(xù)強化藥品MAH主體責(zé)任
藥品MAH承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任，必須持續(xù)具備質(zhì)量保證和質(zhì)量控制能力。作為最關(guān)鍵的責(zé)任主體，要全面加強自身責(zé)任感和管理能力，建立現(xiàn)代化數(shù)據(jù)管理體系，保證藥品從研發(fā)、生產(chǎn)、銷售及使用全過程數(shù)據(jù)的可靠性和真實性，進一步完善藥物追溯制度和召回機制，以確保風(fēng)險品種可以第一時間實現(xiàn)可控管理。同時，持續(xù)完善藥物警戒管理體系，主動制定風(fēng)險管理計劃，積極開展風(fēng)險監(jiān)測，并將其貫穿藥品管理的整個過程。同時，應(yīng)壯大科研團隊，強化人才儲備，注重員工培訓(xùn)，激發(fā)內(nèi)在活力，優(yōu)化資源配置，探索研發(fā)與生產(chǎn)創(chuàng)新藥，拓寬委托生產(chǎn)范圍和條件，促進產(chǎn)業(yè)升級，提升企業(yè)的核心競爭力。
5.2 立足長遠(yuǎn)，全面提高藥品監(jiān)管能力
為提升監(jiān)管效能，保障藥品安全，促進行業(yè)發(fā)展，一要夯實監(jiān)管能力。推進藥品監(jiān)管能力標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，主動改進監(jiān)管方法，注重工作實效，堅持規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)監(jiān)管，全面提高監(jiān)管的時效性。二要守牢安全底線。創(chuàng)新藥品安全監(jiān)管手段，充分發(fā)揮視頻監(jiān)控、網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測等非接觸式監(jiān)管優(yōu)勢，對風(fēng)險隱患實時監(jiān)測預(yù)警，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)防控。三要健全法規(guī)體系、標(biāo)準(zhǔn)體系和科技支撐體系。大力發(fā)展科學(xué)監(jiān)管和智慧監(jiān)管，促進藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的國際合作及檢查標(biāo)準(zhǔn)一致化，推動藥品獲得行政許可的一致性，推動檢查的統(tǒng)一性，消除醫(yī)藥產(chǎn)品貿(mào)易壁壘。四要加強區(qū)域協(xié)作。構(gòu)建跨區(qū)域藥品監(jiān)管、稽查協(xié)作機制，協(xié)調(diào)解決相關(guān)重大問題，推進藥品科學(xué)監(jiān)管與創(chuàng)新發(fā)展一體化建設(shè)。五要改革創(chuàng)新。持續(xù)深化藥品審評審批制度改革，激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力，助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
5.3 轉(zhuǎn)變觀念，提升檢查員整體素質(zhì)
隨著藥品MAH制度的實施，品種監(jiān)管的時代已經(jīng)來臨，審評審批工作任務(wù)的難度加劇。隨著GMP認(rèn)證取消，以檢查為中心的監(jiān)管模式將成為主流。2021年9月24日，國家藥監(jiān)局正式致函藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operationScheme，PIC/S），申請啟動預(yù)加入程序。中國藥品的監(jiān)督檢查體系將在制度設(shè)計、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及能力建設(shè)等方面全面與世界接軌。作為藥品的監(jiān)督管理部門，首先，必須從監(jiān)管觀念的轉(zhuǎn)變開始，推動藥品檢查員隊伍建設(shè)，完善藥品檢查體系，加強國際檢查交流合作，推進藥品檢查資源開放共享，促進我國藥品監(jiān)管事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。其次，藥品監(jiān)管需要依靠專業(yè)人員，打造具有職業(yè)精神和專業(yè)素養(yǎng)的藥品檢查員隊伍是做好藥品科學(xué)監(jiān)管的基石。職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍的建立，不僅要注重專業(yè)的覆蓋性，還要注重合理組合和與實戰(zhàn)經(jīng)驗的相結(jié)合。最后，多措并舉，提升檢查員的職業(yè)歸屬感。職業(yè)歸屬感的提升，不僅需要強化全國省級藥品檢查機構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)，更需要積極拓展檢查員職業(yè)發(fā)展空間，完善檢查員職稱薪酬體系建設(shè)，努力打造“政治過硬、素質(zhì)優(yōu)良、業(yè)務(wù)精湛、廉潔高效”的職業(yè)化專業(yè)化檢查員隊伍，接受公眾監(jiān)督，贏得社會認(rèn)同，保障公眾用藥安全。
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