問(wèn)：根據(jù)致突變性和致癌性對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分類時(shí)，分為了5類，怎樣判斷雜質(zhì)是分類中的3類還是4類，怎樣判斷與原料藥結(jié)構(gòu)有關(guān)還是無(wú)關(guān)的警示結(jié)構(gòu)，與最終API結(jié)構(gòu)存在多大差異才算是無(wú)關(guān)。如果API無(wú)基因毒性，那么API的中間體與API都存在相同的警示結(jié)構(gòu)，那么這個(gè)中間體在API中當(dāng)做雜質(zhì)測(cè)試時(shí)是否屬于4類？
答：我覺(jué)得要具體分析，要看你的原料藥結(jié)構(gòu)是什么，是有關(guān)和無(wú)關(guān)的警示結(jié)構(gòu)，有關(guān)的基本上是，如果組成的成分大部分是跟母核，跟你的原料非常的相似，那肯定是有關(guān)的。另外還有警示結(jié)構(gòu)，首先你要查警示結(jié)構(gòu)的那個(gè)表，還有文件，另外一個(gè)現(xiàn)在我們都是委托CRO公司先做軟件，叫軟件分析，另外一個(gè)你要多查一下參比制劑，因?yàn)槲覀冏龇轮扑幎际遣閰⒈戎苿┑?。如果是?chuàng)新藥，我們是做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基本上做的NOEL值，用急毒做出動(dòng)物的NOEL值，用NOEL值來(lái)算一下PDE值，如果不放心的話，可以再做一些致癌性致突變性遺傳毒性的一些研究。分為幾類是要根據(jù)你產(chǎn)品的情況來(lái)分，需要根據(jù)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)去分析。
問(wèn)：雜質(zhì)分析從合成的什么階段開(kāi)始？合成過(guò)程中每一步產(chǎn)生的所有雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)都需要鑒定嗎？每一步合成中間體的有關(guān)物質(zhì)方法需要做降解實(shí)驗(yàn)嗎？每一步合成中間體的有關(guān)物質(zhì)方法都需要驗(yàn)證嘛？合成中間體每一步樣品需要留樣檢測(cè)嗎？合成中間體有關(guān)物質(zhì)方法建立過(guò)程，需要什么樣品，需要做降解試驗(yàn)嗎？
答：不是這樣子，如果做仿制藥，剖析你的參比制劑，一定要剖析你的參比制劑。也不是每一步中間體都需要做降解試驗(yàn)。每一步合成中間體有關(guān)物質(zhì)方法是需要驗(yàn)證的，但是我覺(jué)得是需要部分驗(yàn)證的，不是一定是全面驗(yàn)證，但看情況。不一定是每一步合成中間體都需要留樣檢測(cè)，但是關(guān)鍵中間體一定要留樣檢測(cè)。我個(gè)人理解不是每一步你的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)都是需要鑒定的，但是最關(guān)鍵的一個(gè)中間體是需要去檢測(cè)的，而且關(guān)鍵中間體的方法是要去進(jìn)行驗(yàn)證，不用全面驗(yàn)證，主要項(xiàng)去驗(yàn)證，專屬性是肯定要的，而且關(guān)鍵中間體一定要是留樣的。如果我們做仿制藥的話，看看參比制劑，看看文獻(xiàn)還是能夠查到一些相關(guān)的參考。
問(wèn)：對(duì)于一些已知的基因毒性雜質(zhì)在API中有潛在的存在可能，通過(guò)工藝設(shè)計(jì)的控制符合要求以后日常生產(chǎn)中對(duì)其控制有什么具體要求呢？
答：要做降解，要做強(qiáng)制實(shí)驗(yàn)把基因毒性雜質(zhì)拿到，做外表法，做穩(wěn)定性研究做加速，這個(gè)雜質(zhì)在終產(chǎn)品里頭到底會(huì)在什么情況下進(jìn)行增長(zhǎng)，它的增長(zhǎng)趨勢(shì)是什么。仿制藥要做加速6個(gè)月，如果有潛在的基因毒性建議你做一個(gè)加速6個(gè)月。
問(wèn)：中間體有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法可以用面積歸一化法嗎，其方法也必須進(jìn)行分析方法驗(yàn)證嗎？
答：仿制藥不太建議用面積歸一化法，要用自身對(duì)照和外標(biāo)。
問(wèn)：對(duì)于ICH Q3C中未規(guī)定的殘留溶劑，怎么控制？另外，液體化合物，哪些要作為殘留溶劑控制，哪些作為雜質(zhì)控制？
答：盡量按最少的去控制。而且一定要多批次去監(jiān)控，另外還要看毒理的情況，看看有沒(méi)有專門對(duì)這個(gè)殘留溶劑做過(guò)毒理，你查一下如果真的沒(méi)有，就多批次去監(jiān)控，看看什么樣的情況。
問(wèn)：基因毒性雜質(zhì)在API中多批次檢測(cè)結(jié)果均低于限度的30％，是否可以不訂入API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？即是否可以不用周期性檢測(cè)？
答：這個(gè)不一定，一個(gè)是看你的參比制劑里有沒(méi)有，另外這個(gè)基因毒性雜質(zhì)是需要軟件分析。多批次檢測(cè)是檢測(cè)了多久低于限度，有沒(méi)有在強(qiáng)降解的條件下進(jìn)行研究，但是你要不想定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就要有依據(jù)，要說(shuō)服CDE讓他認(rèn)可你的策略。
問(wèn)：請(qǐng)問(wèn)重金屬和元素雜質(zhì)是做一個(gè)研究就可以了嗎？如果做了元素雜質(zhì)，是不是重金屬就不用做了？或者做了重金屬，元素雜質(zhì)就不用做了？
答：我覺(jué)得是，以前是要做重金屬，現(xiàn)在基本上做一個(gè)元素雜質(zhì)就可以了，不用做重金屬了。
問(wèn)：原料溶劑如為工藝溶劑引入、在API中殘留很低，是否需要訂入標(biāo)準(zhǔn)？
答：如果很低，要低到什么樣一個(gè)限度，方法是否可靠，是否經(jīng)過(guò)多批次檢驗(yàn)，而且是長(zhǎng)期的檢驗(yàn)，有沒(méi)有做加速來(lái)證明，如果確實(shí)是這樣情況是可以的，你要有依據(jù)，CDE要看依據(jù)。
問(wèn)：原研藥的原料藥一般如何獲得?原料藥需要和參比制劑進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比嗎，若需要參比制劑中輔料干擾怎樣消除?
答：只能看看各大供應(yīng)商里有沒(méi)有進(jìn)口的原料藥，還有原輔包平臺(tái)里有沒(méi)有進(jìn)口的原料藥。按道理是需要和參比制劑進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比的，輔料干擾沒(méi)有辦法，只能看看怎么樣去除輔料干擾。還有一個(gè)看看能不能買到進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，還有原研的一些相關(guān)的信息，看看能不能有。
問(wèn)：起始物料和中間體的方法，需要提供來(lái)源和篩選優(yōu)化過(guò)程嗎？
答：如果起始物料到終產(chǎn)品API小于三步，肯定要提供來(lái)源和篩選的過(guò)程。如果你這個(gè)中間體是一個(gè)特別重要的中間體建議要有，這個(gè)方法建議要有來(lái)源和篩選的一個(gè)過(guò)程，尤其是篩選的過(guò)程，來(lái)源你可以說(shuō)我參考什么類似的方法。
問(wèn)：需要和原研藥對(duì)比穩(wěn)定性中的雜質(zhì)水平嗎？
答：需要。
問(wèn)：起始物的殘留溶劑控制過(guò)了，在成品中還需要控制嗎？
答：首先殘留溶劑在過(guò)程中有沒(méi)有用到，如果過(guò)程中沒(méi)有用到，殘留溶劑也控制到最低的一個(gè)線了，而且過(guò)程中也沒(méi)有產(chǎn)生殘留溶劑，個(gè)人認(rèn)為還是可以不用的。前提是步驟要高于3步，雖然CD E沒(méi)有明確說(shuō)，但實(shí)際上他現(xiàn)在已經(jīng)按照這個(gè)操作，一直以來(lái)都是這么操作的。
問(wèn)：仿制藥研制過(guò)程中API的對(duì)照品中檢院沒(méi)有，如果EP有，在分析方法驗(yàn)證和注冊(cè)批放行時(shí)用自制對(duì)照品是否可以（自制對(duì)照品用EP對(duì)照品標(biāo)化）？
答：按道理是應(yīng)該去買，因?yàn)闃?biāo)化的話還是要買EP來(lái)自行對(duì)照的。
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