9月1日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉原料藥變更的問答》的草案，《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定了當(dāng)原輔包發(fā)生各項變更時，藥品上市許可持有人根據(jù)原輔包變更情況對制劑進(jìn)行必要的研究，該問答對變更指導(dǎo)原則中原料藥變更時相關(guān)制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作進(jìn)行詳細(xì)的解讀。另外，變更指導(dǎo)原則中變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商章節(jié)規(guī)定，變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，未明確當(dāng)變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變更時，或根據(jù)雜質(zhì)譜的變化情況，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作，此次一并補(bǔ)充明確。
本問答是對《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》原料藥變更的解讀，分為兩部分內(nèi)容，一部分內(nèi)容對原料藥變更時制劑應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作進(jìn)行解讀，一部分內(nèi)容對變更原料藥供應(yīng)商章節(jié)的部分內(nèi)容進(jìn)一步補(bǔ)充明確，如當(dāng)變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變更時，或根據(jù)雜質(zhì)譜的變化情況，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作。
本問答明確了制劑持有人應(yīng)評估原料藥變更前后雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性，提供了雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)的評估方法，明確了哪些制劑中原料藥的晶型和粒度可能不是關(guān)鍵理化性質(zhì)，哪些制劑中原料藥的晶型和粒度可能是關(guān)鍵理化性質(zhì)，指導(dǎo)申請人有重點(diǎn)的進(jìn)行研究。
在原料藥變更部分，明確了原料藥生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)場地、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，相應(yīng)的制劑持有人的研究工作。
在原料藥供應(yīng)商變更部分，明確了原料藥質(zhì)量不變，原料藥質(zhì)量改變但制劑質(zhì)量不變，制劑質(zhì)量發(fā)生改變?nèi)N情況下，相關(guān)制劑持有人的研究工作。
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）原料藥變更的問答
一、概述
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》規(guī)定原料藥變更實(shí)施前，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)將有關(guān)情況及時通知相關(guān)制劑持有人，制劑持有人接到上述通知后應(yīng)當(dāng)及時就相應(yīng)變更對影響藥品制劑質(zhì)量的風(fēng)險情況進(jìn)行評估或研究，根據(jù)有關(guān)規(guī)定提出補(bǔ)充申請、備案或報告。
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱變更指導(dǎo)原則）鼓勵制劑持有人與原料藥供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，及時掌握相關(guān)信息，當(dāng)原輔包發(fā)生各項變更時，藥品上市許可持有人根據(jù)原輔包變更情況對制劑進(jìn)行必要的研究。
本問答對變更指導(dǎo)原則中原料藥變更時相關(guān)制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作進(jìn)行詳細(xì)的解讀。建議制劑持有人重點(diǎn)關(guān)注原料藥的中等變更和重大變更以及不同生產(chǎn)地址之間的生產(chǎn)場地變更對制劑的影響。
另外，變更指導(dǎo)原則中變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商章節(jié)規(guī)定變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，未明確當(dāng)變更前后原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變更時，或根據(jù)雜質(zhì)譜的變化情況，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作，本問答一并解讀。
因特殊原因未在平臺登記，隨制劑一并提供研究資料的原料藥，在關(guān)聯(lián)制劑批準(zhǔn)后，原料藥的變更應(yīng)由制劑持有人提出，參考變更指導(dǎo)原則進(jìn)行原料藥的變更研究，參考本問答進(jìn)行制劑的變更研究，按照較高的變更類別進(jìn)行管理。
本問答的藥學(xué)研究建議參考變更指導(dǎo)原則中藥學(xué)變更研究工作的基本原則進(jìn)行，制劑變更前后的溶出曲線對比研究建議參考《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》進(jìn)行。
本問答列出的研究驗證工作不能涵蓋某些變更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不適用于某些變更情形，制劑持有人需根據(jù)變更的具體情形、原料藥及制劑的性質(zhì)、變更對制劑的影響程度等綜合考慮，設(shè)計并開展相關(guān)研究工作。
二、原料藥發(fā)生上市后變更時，相關(guān)制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
（一）制劑持有人應(yīng)結(jié)合原料藥的變更情況，評估原料藥變更前后的一致性。
原料藥批準(zhǔn)上市后可能發(fā)生多種變更，如變更生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、生產(chǎn)批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料和容器等。當(dāng)原料藥發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)根據(jù)原料藥的變更情況，評估變更前后原料藥質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）的一致性。
1、雜質(zhì)譜的一致性
雜質(zhì)譜的一致性是指：①新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH Q3A 等規(guī)定的鑒定限度；②已有雜質(zhì)（包含立體異構(gòu)體）及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；③新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及 ICH Q3C 等的有關(guān)規(guī)定；④新的元素雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICH Q3D 等的有關(guān)要求。⑤應(yīng)參考 ICH M7 對致突變雜質(zhì)進(jìn)行考察，必要時進(jìn)行控制。
用于評估雜質(zhì)譜一致性的分析方法應(yīng)當(dāng)對已有雜質(zhì)和新增雜質(zhì)有足夠的檢測能力。一般來說，建議使用相同的分析方法檢測變更前后批次樣品的雜質(zhì)水平，當(dāng)原分析方法不適用而開發(fā)了新的分析方法用于對比雜質(zhì)譜時，應(yīng)該提供新方法的方法驗證資料。
2、關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性
原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。當(dāng)原料藥的理化性質(zhì)可能影響制劑的性能（如溶出曲線、穩(wěn)定性、生物利用度等）和生產(chǎn)過程的可行性（如混合均勻性、流動性、可壓性等）時，應(yīng)特別關(guān)注原料藥變更前后理化性質(zhì)的一致性。原料藥的晶型和粒度與制劑的相關(guān)性見表 1。
表 1 原料藥的晶型和粒度與制劑的相關(guān)性
表 1 中第一類制劑因晶型、粒度對制劑的影響較小，晶型、粒度通常不作為原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，建議重點(diǎn)關(guān)注第二類制劑所用原料藥晶型和粒度的變更。
當(dāng)原料藥變更前后的粒度不一致，但是已批準(zhǔn)的制劑生產(chǎn)工藝中的原料藥粉碎工藝能夠達(dá)到原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的粒度時，可視為變更前后原料藥的粒度一致。
（二）原料藥的生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
1、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，在年報中報告。
（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
（2）對變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。
如為變更原料藥的過程控制、起始原料及中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等，對制劑質(zhì)量的潛在影響較小，制劑持有人也可根據(jù)原料藥供應(yīng)商提供的信息進(jìn)行評估，不進(jìn)行額外的研究。
2、變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。
（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
（2）對變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究。
（3）提供變更后 1 批制劑的批生產(chǎn)記錄。
（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗。
（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的 1 批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供不少于3 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
3、當(dāng)原料藥的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照重大變更進(jìn)行管理并申報補(bǔ)充申請。
（1）簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
（2）對變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究。
（3）提供變更后 1 批制劑的批生產(chǎn)記錄。
（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗。
（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，提供 3-6 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
（7）必要時進(jìn)行生物等效性研究。如申請豁免生物等效性研究，應(yīng)提供充分的依據(jù)。
（三）原料藥的生產(chǎn)場地、生產(chǎn)批量發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
變更指導(dǎo)原則規(guī)定變更原料藥的生產(chǎn)場地變更或生產(chǎn)批量變更，原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，在此基礎(chǔ)上，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，并在年報中報告。
1、簡要說明原料藥的變更情況，提供相關(guān)證明性文件。
2、對變更前后的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致。
如變更原料藥的生產(chǎn)場地、變更生產(chǎn)批量的同時還關(guān)聯(lián)其他變更（如工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備變更等），制劑持有人應(yīng)評估變更對原料藥及制劑質(zhì)量的影響，參考上文（二）項進(jìn)一步確定制劑的變更類別及相關(guān)研究工作。
（四）原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
當(dāng)原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)評估變更對制劑中原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑注冊標(biāo)準(zhǔn)的影響，根據(jù)影響的程度確定制劑變更的分類及研究驗證工作。
1、當(dāng)原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的項目（如已批準(zhǔn)的原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更項目）進(jìn)行相應(yīng)變更，且變更后不降低原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控能力，也不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。如僅為收緊原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的限度，一般可按照微小變更進(jìn)行管理并在年報中報告。
（1）說明原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，提供相關(guān)證明性文件及原料藥供應(yīng)商的檢驗報告。
（2）說明制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更情況，論述變更的合理性，提供變更前后的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗報告，如分析方法進(jìn)行了變更，還需提供相關(guān)的方法學(xué)驗證資料，更后不降低原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控能力。
（3）評估原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的變更對制劑的影響，變更后不影響制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，必要時進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
2、如原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更導(dǎo)致制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，建議參考變更指導(dǎo)原則中“八、變更注冊標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行研究。
（五）原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
當(dāng)原料藥的包裝材料和容器發(fā)生變更時，如該變更可能引發(fā)其他的變更，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，反之，制劑持有人一般不需要提交信息。
三、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，制劑持有人應(yīng)進(jìn)行哪些研究工作？
1、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。
（1）說明變更的具體情況和原因。
（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（3）對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，原料藥的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)（晶型、粒度等）等應(yīng)保持一致。
（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的一批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供不少于 3 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
2、當(dāng)變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，建議制劑持有人進(jìn)行以下研究驗證工作，按照中等變更進(jìn)行管理并備案。
（1）說明變更的具體情況和原因。
（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（3）對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。
（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供 3-6 個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
3、當(dāng)原料藥供應(yīng)商的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時，建議相關(guān)制劑進(jìn)行以下研究驗證工作，按照重大變更進(jìn)行管理并申報補(bǔ)充申請。
（1）說明變更的具體情況和原因。
（2）提供變更前后原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（3）對變更前后的原料藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。
（4）對采用變更前和變更后原料藥制備的制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（5）對采用變更后原料藥連續(xù)生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行檢驗，應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（6）對采用變更后原料藥生產(chǎn)的三批制劑進(jìn)行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較，變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。
（7）必要時進(jìn)行生物等效性研究。如申請豁免生物等效性研究，應(yīng)提供充分的依據(jù)。
4、變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，不同供應(yīng)商原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，相關(guān)制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及注冊標(biāo)準(zhǔn)如需進(jìn)行相應(yīng)的變更，還應(yīng)參考上文（四）項下 1 和 2內(nèi)容進(jìn)行研究，申請關(guān)聯(lián)變更，變更后不應(yīng)降低質(zhì)控能力。
四、參考文獻(xiàn)
1.國家藥品監(jiān)督管理局《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021 年 6 月）
2.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021 年 2 月）
3. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問答》（2022 年 11 月）
4.FDA 有關(guān)指導(dǎo)原則
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5. EMA：Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorisation （2014.10）
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
