藥用輔料即指在生產(chǎn)制劑時(shí)，除活性成分外，在調(diào)配處方時(shí)所使用的賦形劑和附加劑等。它在制劑處方中可用于改善制劑的成型性（填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑等）、穩(wěn)定性（穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑等）、依從性（著色劑、芳香劑、矯味劑等）、安全性（PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等）和有效性等（滲透促進(jìn)劑、拋射劑等）。因此想要提高制劑的質(zhì)量屬性 ，那選擇優(yōu)質(zhì)的輔料是必須的。在藥物制劑處方中，對(duì)輔料的功能性或制劑性能具有重要影響的物理化學(xué)性質(zhì)稱之為輔料的功能性相關(guān)指標(biāo)（FRCs）。常見(jiàn)的輔料功能性相關(guān)指標(biāo)包括：物理參數(shù)如粒度分布及表面積、粘度、堆積密度/振實(shí)密度、粉體流動(dòng)性等，化學(xué)參數(shù)包括取代度、酸堿度等，因同一輔料在不同的制劑處方中可發(fā)揮不同的功能，因此藥用輔料的功能性指標(biāo)往往因制劑不同而有所不同，比如不同粘度的HPMC，不同粘度范圍用于不同制劑用途，如低粘度的多用于粘合劑或者包衣材料，高粘度的多用于緩釋骨架材料。因此制劑工藝人員需要對(duì)輔料的這些功能性指標(biāo)做充分的了解和評(píng)估。
1. 幾種典型的功能性輔料介紹
1.1乳糖
乳糖被廣泛用作片劑/膠囊劑或者粉末吸入劑的稀釋劑，有時(shí)有會(huì)用于凍干產(chǎn)品及嬰兒食品配方中。目前市面上有各種級(jí)別的乳糖供應(yīng) ，不同形態(tài)、粒度及流動(dòng)性等物理性質(zhì)的乳糖可供選擇。一般來(lái)講，乳糖是處方中占比較高的成分，所以不同型號(hào)的乳糖選擇，會(huì)對(duì)處方的含量均勻度或者工藝的可持續(xù)穩(wěn)健放大性等造成一定影響。一般來(lái)講，噴霧干燥乳糖 、顆粒乳糖的形狀接近球形，故而可提供優(yōu)異的流動(dòng)性能，且篩分乳糖顆粒表面越光滑，流動(dòng)性能則越好，而粉碎乳糖的流動(dòng)性則大不如上述的乳糖。此外，乳糖的粒徑 、松密度等理化性質(zhì)越接近原料也越易混合均勻。以上研究提示我們，想要做一個(gè)性能良好且可穩(wěn)健持續(xù)放大的處方，前提還是要對(duì)處方中選用輔料的功能性指標(biāo)做到詳細(xì)的了解和分析 。 下面簡(jiǎn)單介紹一下常用的幾種用于吸入劑的不同型號(hào)乳糖性質(zhì)：
有文獻(xiàn)研究了以上幾種不同等級(jí)乳糖的理化特性、粉末流動(dòng)特性及其對(duì)布地奈德共混物體外霧化性能的影響。結(jié)果顯示布地奈德的吸入劑的霧化性能和輔料特性，如顆粒大小和粉末密度之間沒(méi)有明顯的關(guān)系。采用粉體流化作用較高的乳糖做載體，可使布地奈德粒徑均勻，給藥劑量更加準(zhǔn)確。
表1不同型號(hào)乳糖賦形劑的流化能結(jié)果
表2布地奈德在乳糖配方中的霧化性能（n = 3）
圖1布地奈德從含有不同乳糖賦形劑的配方中分期沉積。
1.2 微晶纖維素
微晶纖維素通常是固體制劑處方中另一占比較大的處方組成。由于微晶纖維素分子之間存在氫鍵，受壓時(shí)氫鍵締合，具有高度的可壓性，遇水后氫鍵即可發(fā)生斷裂，因此在處方中可作為填充劑、粘合劑及崩解劑等。它作為處方組成之一，微晶纖維素輔料的流動(dòng)性、填充性、可壓性均是在制劑過(guò)程中最常見(jiàn)的性能參數(shù)。目前市面已有不同供應(yīng)商供應(yīng)的不同級(jí)別微晶纖維素。如有文章研究了安徽山河輔料公司及日本旭化成公司的幾種不同型號(hào)微晶纖維素的參數(shù)性能如下：
以上的性能研究結(jié)果可知：以上幾種型號(hào)的輔料休止角均小于40°，粉體的流動(dòng)性基本均可滿足制劑生產(chǎn)的要求。從卡爾指數(shù)結(jié)果可以看出：日本旭化成公司的PH301及PH302的數(shù)值越小即流動(dòng)性越好，安徽山河公司的MCCWJ102的流動(dòng)性與旭化成公司的PH301相接近。如果對(duì)于處方流動(dòng)性較差的粉末直壓處方，可以考慮將處方中加入適當(dāng)比例的MCCWJ102或PH301/302等改善處方的流動(dòng)性及可壓性。而如果是普通的高剪切濕法制粒處方，那應(yīng)該選用101系列即可滿足制劑的生產(chǎn)需求。綜上信息提示我們制劑工藝人員：要先充分了解輔料的各參數(shù)性能，再客觀的選擇合適的型號(hào)輔料用于制劑處方中，可一定程度上提高研發(fā)效率。
1.3 潤(rùn)滑劑
固體制劑處方中的潤(rùn)滑劑類(lèi)型有硬脂酸、硬脂酸鎂、硬質(zhì)富馬酸鈉等，其中硬脂酸鎂是作為常用的。硬脂酸鎂在制劑處方中常帶來(lái)的問(wèn)題包括：相容性問(wèn)題或者過(guò)潤(rùn)滑問(wèn)題。首先是相容性問(wèn)題：因?yàn)殒V離子是親電的， 所以容易與API分子中的自由電子發(fā)生反應(yīng)，因此它與強(qiáng)酸/強(qiáng)堿、鐵鹽、阿司匹林、一些維生素、生物堿以及含有磺基或者羰基和羧基等活性成分的API存在配伍禁忌問(wèn)題；另外一方面是過(guò)潤(rùn)滑問(wèn)題：如果用量、混合時(shí)間或者混合方式不當(dāng)，可能會(huì)對(duì)處方帶來(lái)過(guò)潤(rùn)滑問(wèn)題，從而影響片劑的可壓性及溶出等。硬脂酸鎂的各參數(shù)性能如化學(xué)組成、形態(tài)、水分、粒徑、堆密度、比表面積等均有可能影響制劑的質(zhì)量。
化學(xué)組成：硬脂酸鎂是一種由硬脂酸和棕櫚酸組成的鹽，還含有少量的其他脂肪酸和一些游離的硬脂酸。藥典規(guī)定硬脂酸的含量要大于40%， 硬脂酸的含量越高，潤(rùn)滑效果越好，粉末的流動(dòng)性及片劑的可壓性也越好；且硬脂酸的組成會(huì)影響硬脂酸鎂的晶型；此外游離脂肪酸可能會(huì)與片劑處方的成分發(fā)生副反應(yīng)，通常其含量要控制小于3%，甚至可低至0.5%的水平；
堆密度：顆粒的結(jié)構(gòu)和粒徑的不同，決定了堆密度的差異，而堆密度的差異會(huì)預(yù)示著粉末流動(dòng)性的差異水平；商業(yè)級(jí)的硬脂酸鎂堆密度一般是在0.15~0.3g/m3之間；通常情況下，粒徑越小，比表面積越大，堆密度則越小，因此可以用監(jiān)控堆密度的變化，大概看出粒徑及比表面積的變化情況。
比表面積：比表面積越大，潤(rùn)滑性則越好。但是比表面積越大，可能帶來(lái)的另外一問(wèn)題：比表面積越大所得到的片劑抗張強(qiáng)度越小，從而導(dǎo)致崩解和溶出會(huì)變慢；通常市面上的硬脂酸鎂比表面積在5~20 m2/g之間，范圍較寬，一般是不會(huì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量，但對(duì)于易過(guò)潤(rùn)滑的產(chǎn)品來(lái)講，可能該參數(shù)是需要去充分關(guān)注的。
1.4 崩解劑
我們常用的崩解劑類(lèi)型包括：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、低取代羥丙基纖維素等。不同崩解劑的崩解機(jī)制有所差異，如下所示。
其中，CMS-Na 的形態(tài)是球狀，因此具有良好的流動(dòng)性能，它的吸水膨脹能力是影響崩解的主要功能性指標(biāo)；
CCNa屬于纖維素醚類(lèi)聚合物，是羧甲纖維素鈉的交聯(lián)產(chǎn)物，其交聯(lián)結(jié)構(gòu)一般認(rèn)為是由結(jié)構(gòu)中的羧甲基與羥基發(fā)生酯化反應(yīng)形成酯鍵構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。由于該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使得CCNa不溶于水，但也具有了良好的崩解性能，是較常用的超級(jí)崩解劑。它的吸水膨脹作用及毛細(xì)管作用較強(qiáng)，其主要功能指標(biāo)是吸水膨脹倍率。
交聯(lián)聚維酮是乙烯基吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物，粒子是由相互熔融的粒子聚集體組成，因此呈現(xiàn)海綿樣多孔結(jié)構(gòu)，具有強(qiáng)烈的毛細(xì)管作用。目前常用的PVPP型號(hào)有PVPP XL及PVPP XL-10。其代表了不同的粒徑，XL-10的粒徑更小，減小粒徑將會(huì)增加其單位質(zhì)量的比表面積，但是也會(huì)降低粒子內(nèi)的孔隙率。所以對(duì)于PVPP而言，粒徑分布對(duì)其崩解性能影響較大，可作為它的功能性指標(biāo)之一。例如有文獻(xiàn)研究表明：PVPP的粒徑會(huì)對(duì)崩解溶出產(chǎn)生一定的影響，粒度在125 ～74μm 范圍內(nèi)的交聯(lián)聚維酮生產(chǎn)出的尼莫地平片體外崩解及溶出度最高。
以上研究?jī)?nèi)容均提示我們：需要我們提高對(duì)藥物輔料的功能性指標(biāo)研究的重視程度。需要通過(guò)一定方法，來(lái)考察藥用輔料的各性能指標(biāo)，基于對(duì)這些輔料基本性能了解的基礎(chǔ)上，再合理選用輔料，以優(yōu)化制劑工藝，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。
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