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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《人纖維蛋白原臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂版征求意見稿）》，內(nèi)容如下：

 

人纖維蛋白原臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）即凝血因子I，是一種分子量約為340kDa的可溶性血漿糖蛋白。通常情況下，健康人血漿中含量約為150～450 mg/dL，消除半衰期約為4天。在凝血酶的作用下纖維蛋白原先形成蛋白單體再聚合為纖維蛋白，直接參與凝血過程。此外，纖維蛋白原還可介導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)，促進(jìn)凝血。

纖維蛋白原缺乏癥，分為先天性纖維蛋白原缺乏癥（congenital fibrinogen deficiency，CFD）和獲得性纖維蛋白原缺乏癥（acquired fibrinogen deficiency，AFD）。先天性纖維蛋白原缺乏癥是常染色體遺傳性疾病，包括血漿纖維蛋白原完全缺失或低于檢測下限的無纖維蛋白原血癥（afibrinogenemia）、血漿纖維蛋白原水平＜150 mg/dL的低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia）、血漿纖維蛋白原功能異常的異常纖維蛋白原血癥（dysfibrinogenemia）。獲得性纖維蛋白原缺乏癥可能由肝實(shí)質(zhì)病變引起纖維蛋白原合成不足導(dǎo)致，也可能由疾病或藥物引起纖維蛋白原消耗過度、纖維蛋白原溶解所致。

纖維蛋白原缺乏時(shí)的臨床表現(xiàn)從無癥狀到危及生命的出血、血栓栓塞事件不等。對(duì)于纖維蛋白原缺乏癥的急性出血治療和圍手術(shù)期出血管理，通常選用纖維蛋白原替代療法?，F(xiàn)階段，臨床上使用的含纖維蛋白原的產(chǎn)品主要是新鮮冰凍血漿、冷沉淀制劑和人纖維蛋白原制劑，均來源于人類供體血漿。

與新鮮冰凍血漿、冷沉淀制劑相比，人纖維蛋白原制劑是經(jīng)過分離、純化的濃縮制劑，臨床輸液所需體積更小，并可避免輸注不必要的其他凝血因子。人纖維蛋白原制劑生產(chǎn)過程中包括經(jīng)驗(yàn)證的病毒滅活工藝，其病毒滅活過程更加嚴(yán)格。新鮮冰凍血漿和冷沉淀制劑是按照臨床輸血相關(guān)規(guī)定進(jìn)行管理，人纖維蛋白原制劑是按照藥品相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)行監(jiān)管，其上市前應(yīng)按照藥品研發(fā)要求完成相應(yīng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則主要適用于人纖維蛋白原制劑申請(qǐng)上市許可、或已上市產(chǎn)品發(fā)生藥學(xué)變更需開展臨床試驗(yàn)時(shí)提供建議。本指導(dǎo)原則主要對(duì)纖維蛋白原用于治療先天性/獲得性纖維蛋白原缺乏癥患者的臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行了闡述，可能無法涵蓋臨床試驗(yàn)的所有內(nèi)容，對(duì)于實(shí)際應(yīng)用中的特定問題，應(yīng)視具體情況具體研究決定。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。

應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

 

二、臨床試驗(yàn)的程序

人纖維蛋白原的臨床適應(yīng)癥包括先天性纖維蛋白原缺乏癥和獲得性纖維蛋白原缺乏癥，因此臨床試驗(yàn)可根據(jù)擬申請(qǐng)適應(yīng)癥范圍考慮相應(yīng)的試驗(yàn)內(nèi)容。

上市前應(yīng)至少完成針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者的臨床試驗(yàn)。

1.針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者的臨床試驗(yàn)

建議首先開展單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究和初步安全性評(píng)價(jià)，然后開展有效性和安全性評(píng)價(jià)。

臨床試驗(yàn)中，若納入兒童受試者，建議在成人受試者中獲得初步的安全性數(shù)據(jù)后再入組兒童受試者，并根據(jù)兒童受試者的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合理的給藥劑量和采血時(shí)間點(diǎn)。

2.針對(duì)獲得性纖維蛋白原缺乏癥受試者的臨床試驗(yàn)

若產(chǎn)品上市擬申請(qǐng)用于獲得性纖維蛋白原缺乏癥患者的急性出血治療和圍手術(shù)期出血管理，應(yīng)在完成針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者的有效性和安全性評(píng)價(jià)之后，再考慮在獲得性纖維蛋白原缺乏癥受試者中開展人纖維蛋白原的有效性和安全性評(píng)價(jià)。

 

三、上市前臨床試驗(yàn)

（一）藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥代動(dòng)力學(xué)研究是在先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者中評(píng)價(jià)外源性人纖維蛋白原單劑量輸注后在人體內(nèi)的代謝過程，以指導(dǎo)臨床用藥。

入組受試者為臨床確診且無血栓風(fēng)險(xiǎn)的先天性纖維蛋白原缺乏癥患者（功能性纖維蛋白原基線水平<50 mg/dL）。受試者應(yīng)為非出血狀態(tài)。

為獲得穩(wěn)定可靠的數(shù)據(jù)，同時(shí)考慮到先天性纖維蛋白原缺乏癥的發(fā)病率，藥代動(dòng)力學(xué)研究若僅納入成人受試者，樣本量至少10例；若試驗(yàn)中同時(shí)納入兒童受試者，樣本量至少16例，其中兒童受試者至少6例。

建議根據(jù)試驗(yàn)藥的纖維蛋白原活性水平，并基于受試者纖維蛋白原基線水平，設(shè)計(jì)單次給藥劑量。一般情況下，成人受試者的推薦給藥劑量為60～70 mg/kg。

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)應(yīng)包括最大血藥濃度（cmax）、藥峰時(shí)間（tmax）、表觀分布容積（Vd）、消除半衰期（t1/2）、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、清除率（Clearance）、體內(nèi)回收率（IVR）、增量回收率（incremental IVR）等。

最大血藥濃度，指血漿中纖維蛋白原的峰值水平。纖維蛋白原水平即血漿中的纖維蛋白原檢測值，其測定方法有多種，目前國內(nèi)常用的方法是功能測定法，即采用基于凝固時(shí)間的Clauss法檢測功能性的纖維蛋白原水平，也可以增加其他纖維蛋白原檢測方法檢測同一份血漿樣本（如免疫測定法），從不同方面評(píng)估纖維蛋白原含量。

增量回收率，由輸注結(jié)束后纖維蛋白原的峰值水平（cmax）計(jì)算得出，單位為[mg/dL]/[mg/kg]，其計(jì)算方法如下：

藥代動(dòng)力學(xué)研究的血漿樣本檢測建議在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，且應(yīng)提供充分的方法學(xué)驗(yàn)證資料。

參與藥代動(dòng)力學(xué)研究的受試者可繼續(xù)參加后續(xù)有效性和安全性評(píng)價(jià)。

（二）有效性和安全性評(píng)價(jià)

1.先天性纖維蛋白原缺乏癥

針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者的臨床試驗(yàn)，可采用單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

受試者至少20例，其中若包含兒童受試者，兒童受試者不低于6例。入組的受試者為臨床確診且無血栓風(fēng)險(xiǎn)的先天性纖維蛋白原缺乏癥患者。進(jìn)行按需治療（自發(fā)性或創(chuàng)傷性）的急性出血受試者，其功能性纖維蛋白原水平應(yīng)＜50 mg/dL；計(jì)劃擇期手術(shù)（包括有創(chuàng)操作）的受試者，其功能性纖維蛋白原水平應(yīng)＜100 mg/dL。給藥劑量和持續(xù)時(shí)間取決于疾病的嚴(yán)重程度、出血的部位和程度以及患者的臨床狀況。所需劑量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥藥代動(dòng)力學(xué)特征和擬提升的人纖維蛋白原水平確定給藥劑量。

在治療期間，應(yīng)監(jiān)測受試者的纖維蛋白原水平，對(duì)于輕微出血，推薦的血漿纖維蛋白原目標(biāo)值為100 mg/dL；對(duì)于嚴(yán)重出血，推薦的血漿纖維蛋白原目標(biāo)值為150 mg/dL。

1.1 有效性評(píng)價(jià)

可根據(jù)試驗(yàn)藥的特征和試驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)合理的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和隨訪時(shí)間。

（1）主要療效指標(biāo)

一般情況下，主要療效指標(biāo)需同時(shí)考慮輸注后纖維蛋白原提升水平和止血療效。其中，針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者自發(fā)性或創(chuàng)傷性急性出血的按需治療或計(jì)劃擇期手術(shù)（包括有創(chuàng)操作）的圍手術(shù)期出血管理，應(yīng)完成至少10例次出血事件的止血療效評(píng)價(jià)。若試驗(yàn)中包含兒童受試者，其止血療效評(píng)價(jià)不低于3例次。

①活性回收率（又稱輸注效率值）

通過計(jì)算所有受試者首次輸注試驗(yàn)藥后纖維蛋白原的活性回收率，評(píng)價(jià)纖維蛋白原提升水平。纖維蛋白原水平的檢測時(shí)間點(diǎn)可考慮：首次給藥前、給藥后藥峰時(shí)間（tmax）和給藥后24小時(shí)。

活性回收率計(jì)算方法如下：

②急性出血和圍手術(shù)期出血管理的止血療效評(píng)價(jià)

急性出血（自發(fā)性或創(chuàng)傷后）和圍手術(shù)期出血管理的止血療效評(píng)價(jià)可按照既定的“四級(jí)止血療效評(píng)分量表”進(jìn)行臨床評(píng)估，止血成功被定義為止血療效評(píng)分分級(jí)為“極好”和“良好”的出血治療或出血管理，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可參考下表。

急性出血和圍手術(shù)期出血管理的四級(jí)止血療效評(píng)分量表

分級(jí)	急性出血	圍手術(shù)期出血管理
極好	由施治醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)估，在無其他止血藥物干預(yù)的情況下，立即并完全停止出血；和/或血紅蛋白較該試驗(yàn)藥輸注前下降＜10%。	手術(shù)中，失血情況低于或等于相同性別、年齡和身高且止血功能正常的患者在進(jìn)行同類手術(shù)過程中的平均預(yù)期失血量。 手術(shù)后（24h），未出現(xiàn)非手術(shù)并發(fā)的出血或滲血，且所有手術(shù)并發(fā)的出血事件，使用該手術(shù)類型所預(yù)期的既定試驗(yàn)藥物用量即可控制。
良好	由施治醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)估，在無其他止血藥物干預(yù)的情況下，在預(yù)期時(shí)間內(nèi)（24h）出血完全停止；和/或血紅蛋白較試驗(yàn)藥輸注前下降＜20%。	手術(shù)中，失血量高于止血功能正常的患者在進(jìn)行同類手術(shù)過程中的平均預(yù)期失血量，但低于或等于最大預(yù)期失血量。 手術(shù)后（24h），未出現(xiàn)非手術(shù)并發(fā)的出血或滲血，同時(shí)，所有手術(shù)并發(fā)的出血事件均使用試驗(yàn)藥物，但需增加（非該手術(shù)類型預(yù)期的）劑量或輸注次數(shù)方可控制。
中等	由施治醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)估，24h內(nèi)不能完全控制出血，需附加其他止血干預(yù)措施；和/或血紅蛋白較試驗(yàn)藥輸注前下降達(dá)20%～25%。	手術(shù)中，失血量高于止血功能正?；颊哌M(jìn)行同類手術(shù)時(shí)的最大預(yù)期失血量，但出血可以控制。 手術(shù)后（24h），出現(xiàn)非手術(shù)并發(fā)的出血或滲血，同時(shí)，所有手術(shù)并發(fā)的出血事件均使用試驗(yàn)藥物，但需增加（非該手術(shù)類型預(yù)期的）劑量或輸注次數(shù)方可控制。
無效	由施治醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)估，24h內(nèi)不能控制出血，或需改用其他的止血干預(yù)措施；和/或血紅蛋白較輸注試驗(yàn)藥前下降超過25%。	手術(shù)中，不能控制的出血，需要改用其他凝血因子替代方案。 手術(shù)后（24h），不可控制的大面積/大量出血和滲血，需要使用其他藥物進(jìn)行替代治療。

（2）次要療效指標(biāo)

包括凝血功能指標(biāo)、對(duì)于每次新發(fā)出血治療的給藥劑量（包括平均注射劑量和總用量）、給藥次數(shù)、輸注試驗(yàn)藥后纖維蛋白原水平達(dá)到預(yù)計(jì)值的受試者比例、輸注試驗(yàn)藥后不同纖維蛋白原水平的受試者比例等。

對(duì)于圍手術(shù)期出血管理的臨床療效評(píng)價(jià)，還可以包括術(shù)中和術(shù)后24小時(shí)失血和輸血需求等情況。

1.2 安全性評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)對(duì)所有接受纖維蛋白原的受試者進(jìn)行包括生命體征在內(nèi)的安全性評(píng)估，對(duì)出現(xiàn)的所有不良事件進(jìn)行記錄，并就其與受試藥物的因果關(guān)系、嚴(yán)重性和預(yù)期結(jié)果進(jìn)行分析判斷。

除了血液制品常規(guī)的安全性指標(biāo)，纖維蛋白原的安全性應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注包括血栓栓塞、過敏或超敏反應(yīng)、免疫原性在內(nèi)的不良事件。

病毒安全性方面，研究者應(yīng)按照臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范監(jiān)測受試者的病毒安全性。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)相關(guān)病毒學(xué)標(biāo)志物轉(zhuǎn)陽時(shí)，需及時(shí)復(fù)查，并進(jìn)行病毒核酸檢測，必要時(shí)延長隨訪時(shí)間。對(duì)其他傳染性病原體進(jìn)行安全監(jiān)測的基本原則與病毒一致。

血栓栓塞：

篩選期應(yīng)排除血栓風(fēng)險(xiǎn)，包括問診既往血栓病史、血栓家族史，除外常見的其他先天性易栓癥和獲得性易栓癥；臨床試驗(yàn)期間應(yīng)密切觀察受試者血栓形成的癥狀和體征，重點(diǎn)監(jiān)測動(dòng)、靜脈血栓形成相關(guān)的生物標(biāo)志物（如D-二聚體、FDP等），必要時(shí)可以輔助超聲等影像學(xué)檢查。

監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)的選擇，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際，重點(diǎn)選擇易發(fā)血栓的監(jiān)測時(shí)間點(diǎn)。

過敏或超敏反應(yīng)：

受試者使用人纖維蛋白原制品后可能發(fā)生過敏或超敏反應(yīng)，也可能與制品生產(chǎn)過程中使用的輔料等有關(guān)。

試驗(yàn)過程中應(yīng)密切關(guān)注和監(jiān)測過敏或超敏反應(yīng)，如果發(fā)生過敏或超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注。如果發(fā)生過敏性休克，應(yīng)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的休克醫(yī)學(xué)治療。

免疫原性（抑制物）：

建議在中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行纖維蛋白原抑制物的檢測，采樣時(shí)間為首次輸注前、輸注后14天、1個(gè)月和出組前。樣本檢測前，須對(duì)檢測方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證。若抑制物檢測結(jié)果呈陽性，則需要重新采集受試者的血樣進(jìn)行復(fù)檢，并按嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

對(duì)于產(chǎn)生抑制物的受試者，應(yīng)根據(jù)受試者情況及臨床治療經(jīng)驗(yàn)及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)闹委?。臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)疑似產(chǎn)生抑制物或已經(jīng)產(chǎn)生抑制物的受試者的血漿樣本進(jìn)行妥善儲(chǔ)存，以便在監(jiān)管部門需要時(shí)再次實(shí)施抑制物分析。

2.獲得性纖維蛋白原缺乏癥

針對(duì)獲得性纖維蛋白原缺乏癥受試者的臨床試驗(yàn)，建議采用隨機(jī)、雙盲、陽性對(duì)照的非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

獲得性纖維蛋白原缺乏癥的病因較多，疾病臨床表現(xiàn)也呈多樣性且嚴(yán)重程度各異。臨床試驗(yàn)可以選擇單一病因或非單一病因引起的獲得性纖維蛋白原缺乏癥患者，可包括（自發(fā)性或創(chuàng)傷性）急性出血患者或計(jì)劃擇期手術(shù)（包括有創(chuàng)操作）患者。

建議根據(jù)受試者病情及臨床檢驗(yàn)結(jié)果（包括凝血試驗(yàn)指標(biāo)和纖維蛋白原水平等）綜合考慮，確定給藥方案。

有效性和安全性評(píng)價(jià)

可參考針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者的有效性和安全性評(píng)價(jià)。

對(duì)于獲得性纖維蛋白原缺乏癥受試者，還需充分考慮治療原發(fā)病的合并用藥對(duì)試驗(yàn)藥療效評(píng)價(jià)的影響。

此類受試者除了纖維蛋白原水平降低，往往同時(shí)伴有其他凝血因子水平的異常，因此應(yīng)考慮在臨床試驗(yàn)過程中重點(diǎn)監(jiān)測凝血、抗凝血、纖溶系統(tǒng)的變化，密切關(guān)注血栓形成及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

 

四、上市后臨床試驗(yàn)

若上市前臨床試驗(yàn)中未納入兒童受試者，可在上市后開展針對(duì)先天性纖維蛋白原缺乏癥兒童受試者的臨床試驗(yàn)。

應(yīng)首先在至少6例受試者中開展藥代動(dòng)力學(xué)研究，然后開展有效性和安全性評(píng)價(jià)，應(yīng)完成≥10例受試者的≥5例次出血事件（包括急性出血治療和圍手術(shù)期出血管理）的止血療效評(píng)價(jià)。

在充分考慮兒童受試者臨床實(shí)際的基礎(chǔ)上，其他內(nèi)容可參照上市前臨床試驗(yàn)。

 

五、藥學(xué)變更時(shí)的臨床試驗(yàn)

藥學(xué)變更可能對(duì)人纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響臨床療效和安全性。如果不能排除上述影響，應(yīng)考慮開展證明生產(chǎn)工藝變更后制品在質(zhì)量、安全性和療效方面與變更前制品具有可比性的研究，具體要求可參考相關(guān)的藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

遞交變更申請(qǐng)時(shí)，需要說明藥學(xué)變更對(duì)產(chǎn)品療效和安全性可能造成的潛在影響，并對(duì)臨床試驗(yàn)計(jì)劃的合理性進(jìn)行闡述和論證。

經(jīng)評(píng)估如需開展臨床試驗(yàn)，至少應(yīng)在先天性纖維蛋白原缺乏癥受試者中開展試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的具體要求可參考上市前該人群臨床試驗(yàn)。

 

六、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃

風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，并基于風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的一般指導(dǎo)原則進(jìn)行制定。

制定的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)包括但不限于本部分論述的內(nèi)容，可從以下幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：在上市前臨床試驗(yàn)中，應(yīng)根據(jù)受試者人群特征、產(chǎn)品特點(diǎn)等內(nèi)容設(shè)置合理的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中，需要對(duì)未納入臨床試驗(yàn)的人群制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和藥物警戒計(jì)劃。未納入臨床試驗(yàn)的人群主要是基于前期臨床試驗(yàn)相關(guān)的患者排除標(biāo)準(zhǔn)而得出，該部分人群可能成為纖維蛋白原的使用人群，但限于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)而無法從臨床試驗(yàn)中獲得其使用人纖維蛋白原的信息；在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中應(yīng)包含對(duì)重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)及非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)控及處理措施。

人纖維蛋白原已識(shí)別和可能的安全風(fēng)險(xiǎn)包括：血栓栓塞、過敏或超敏反應(yīng)、免疫原性、輸液反應(yīng)和血液制品病原體傳播感染等。

 

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修訂內(nèi)容說明

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三、上市前臨床試驗(yàn) （一）藥代動(dòng)力學(xué)研究 （68行）	入組受試者為臨床確診的先天性無纖維蛋白原血癥或先天性低纖維蛋白原血癥患者（功能性纖維蛋白原基線水平<50 mg/dL）。	入組受試者為臨床確診且無血栓風(fēng)險(xiǎn)的先天性纖維蛋白原缺乏癥患者（功能性纖維蛋白原基線水平<50 mg/dL）。
（二）有效性和安全性評(píng)價(jià) 1.先天性纖維蛋白原缺乏癥 （100行）	入組的受試者為臨床確診的先天性無纖維蛋白原血癥或先天性低纖維蛋白原血癥患者，排除異常纖維蛋白原血癥患者。	入組的受試者為臨床確診且無血栓風(fēng)險(xiǎn)的先天性纖維蛋白原缺乏癥患者。
（二）有效性和安全性評(píng)價(jià) 1.2 安全性評(píng)價(jià) 血栓栓塞： （156行）	特別是大劑量或反復(fù)給予纖維蛋白原治療有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，	篩選期應(yīng)排除血栓風(fēng)險(xiǎn)，包括問診既往血栓病史、血栓家族史，除外常見的其他先天性易栓癥和獲得性易栓癥；