一、背景
細(xì)胞治療是利用來(lái)自患者或供體的活細(xì)胞來(lái)替代受損或患病的細(xì)胞或刺激身體的免疫反應(yīng)或再生的治療。根據(jù)細(xì)胞的種類來(lái)源分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療，免疫細(xì)胞主要是T細(xì)胞、NK等免疫細(xì)胞。干細(xì)胞治療的監(jiān)管與免疫細(xì)胞治療的監(jiān)管有所差異。本文將重點(diǎn)討論免疫細(xì)胞的監(jiān)管以及結(jié)合已上市CAR-T治療產(chǎn)品，分析相關(guān)審評(píng)考量。
目前，我國(guó)對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品分別按照醫(yī)療技術(shù)和藥品同時(shí)監(jiān)管，關(guān)于按照醫(yī)療技術(shù)目前的監(jiān)管要求，2018年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，指出可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床研究，不可臨床應(yīng)用。
二、免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管路徑
2.1 作為醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管的發(fā)展沿革
關(guān)于醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用管理，最先出臺(tái)的是2009年3月由原衛(wèi)生部引發(fā)的《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，明確對(duì)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用實(shí)行分類、分級(jí)管理，明確將醫(yī)療技術(shù)分為三類，對(duì)第二類、第三類醫(yī)療技術(shù)實(shí)施準(zhǔn)入管理，三類醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用于臨床由衛(wèi)生部審核監(jiān)管，二類省級(jí)衛(wèi)生部門即可。
同年5月衛(wèi)生部發(fā)布《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，T細(xì)胞、NK細(xì)胞等細(xì)胞免疫治療技術(shù)被列為第三類醫(yī)療技術(shù)目錄。
由于免疫細(xì)胞臨床應(yīng)用的亂象，國(guó)家對(duì)免疫細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用進(jìn)行收緊，2018年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》，明確細(xì)胞治療技術(shù)不作為臨床應(yīng)用管理。
2019年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見稿），在衛(wèi)健委的文件解讀中，指出在臨床研究取得體細(xì)胞治療安全性、有效性等證據(jù)的基礎(chǔ)上，總結(jié)形成針對(duì)某種疾?。ㄟm應(yīng)證）的治療方案和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（包括細(xì)胞治療的種類/途徑、治療劑量/次數(shù)和療程等）。通過倫理審查，經(jīng)備案后，可以在開展臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)入轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
最終，由于業(yè)界擔(dān)心醫(yī)療機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的臨床應(yīng)用缺乏藥品監(jiān)管路徑的質(zhì)量可控、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一等問題，因而最終并沒有出臺(tái)正式文件。
2.2 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品依藥品監(jiān)管路徑
藥品監(jiān)管路徑需經(jīng)IND、NDA申請(qǐng)批準(zhǔn)上市，關(guān)于審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，主要有4部。
2017年 <<細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>>
2021年 <<免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>>
2021年 <<基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>>
2022年 << 免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>>
由于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性，其研究評(píng)價(jià)區(qū)別于傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物，需要有特殊的考量，尤其反應(yīng)在非臨床研究和臨床研究評(píng)價(jià)中。
2.3 ITT路徑
雖然監(jiān)管禁止免疫細(xì)胞產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行轉(zhuǎn)化應(yīng)用，但是卻可以進(jìn)行臨床研究，即研究者發(fā)起的臨床研究（ITT），目前對(duì)于ITT缺乏系統(tǒng)全面的監(jiān)管細(xì)則，主要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由開展ITT的醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行把握，整體水平參差不齊。另外CAR-T研發(fā)企業(yè)在進(jìn)行IND之前會(huì)選擇進(jìn)行ITT研究，獲得臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，有利于申報(bào)IND，這是CAR-T研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)特點(diǎn)。
因而現(xiàn)階段關(guān)于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的監(jiān)管已經(jīng)明晰，可以總結(jié)如下：關(guān)于臨床研究實(shí)行雙軌制，可以走醫(yī)療技術(shù)路徑開展臨床研究，也可以走藥品監(jiān)管路徑向NMPA申請(qǐng)IND開展臨床試驗(yàn)，但是最終的臨床應(yīng)用需按照藥品監(jiān)管路徑進(jìn)行審評(píng)審批。
三、已上市CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品
目前FDA共批準(zhǔn)了6款CAR-T產(chǎn)品，2個(gè)靶點(diǎn)為BCMA、4個(gè)為CD19，均為自體CAR-T。NMPA批準(zhǔn)了3款，其中復(fù)星凱特的產(chǎn)品來(lái)自美國(guó)Kite。馴鹿生物靶點(diǎn)為BCMA，其余2款靶點(diǎn)為CD19，均為自體CAR-T。
四、非臨床研究審評(píng)考量
CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品臨床前主要評(píng)價(jià)PK、以細(xì)胞增殖、分布等指標(biāo)，PD，以釋放的細(xì)胞因子、趨化因子、抗腫瘤活性等指標(biāo)，安全性重點(diǎn)評(píng)價(jià)插入突變分析等。
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五、臨床研究審評(píng)考量
5.1 藥效學(xué)（PD）評(píng)價(jià)
藥效學(xué)評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)回輸后細(xì)胞因子、趨化因子、免疫介質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物（可溶性BCMA的血清水平和骨髓CD138+細(xì)胞）等水平變化，同時(shí)評(píng)價(jià)抗腫瘤活性，應(yīng)答率等指標(biāo)。
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5.2 藥代動(dòng)力學(xué)（PK）評(píng)價(jià)
藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)考量為回輸后CAR-T細(xì)胞的增殖、分化等變化，以Tmax Cmax AUC等表示。
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5.3 有效性與安全性評(píng)價(jià)
評(píng)估有效性和安全性的確證性臨床關(guān)注點(diǎn)有受試者篩選、開放標(biāo)簽的單臂試驗(yàn)、以O(shè)RR（總緩解率）、客觀應(yīng)答率、EFS（無(wú)事件生存期）、CR（完全緩解率）等作為主要終點(diǎn)評(píng)價(jià)指。
受試者篩選的患者一般為3線或末線，這就決定了給藥方案為單臂設(shè)計(jì)，另外對(duì)患者的入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格控制，因?yàn)榻?jīng)過末線治療的患者比較虛弱，很多條件達(dá)不到輸注的標(biāo)準(zhǔn)。安全性一般重點(diǎn)關(guān)注CRS、神經(jīng)毒性和嚴(yán)重感染，需要進(jìn)行住院監(jiān)測(cè)和手段干預(yù)。一般CRS等持續(xù)時(shí)間最多14天，所以臨床試驗(yàn)中常安排監(jiān)測(cè)7天或14天另外對(duì)于CRS等治療常使用糖皮質(zhì)激素和托珠單抗。在回輸前需要銜接治療和淋巴清除化療。由于單采后CAR-T生產(chǎn)需要一定的時(shí)間，一般為10-20天生產(chǎn)時(shí)間，然后進(jìn)行回輸，回輸時(shí)間為單采后的15-30天，所以，有的患者在此段時(shí)間內(nèi)會(huì)發(fā)生死亡或者變得不符合回輸治療的標(biāo)準(zhǔn)。
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