藥品生產(chǎn)中出現(xiàn)超標(biāo)（OOS）結(jié)果時(shí)，合同檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室（CTL）和生產(chǎn)商之間應(yīng)劃清責(zé)任范圍。在選擇 CTL 進(jìn)行外包檢測(cè)之前，制藥企業(yè)需要提前考慮：
1. CTL 是否已在監(jiān)管機(jī)構(gòu)注冊(cè)和監(jiān)管？
2. CTL 是否建立了質(zhì)量體系，包括處理 OOS、超趨勢(shì)（OOT）以及意外結(jié)果（UR）的程序？
3. CTL 的 OOS 程序是否符合現(xiàn)行 OOS 指南文件的要求？
4. CTL 是否獲得認(rèn)可組織的認(rèn)可（例如，根據(jù) ISO/IEC 17025:2017）
確保 CTL 具備資質(zhì)后，制藥商與 CTL 應(yīng)簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確各方在實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果發(fā)生時(shí)的職責(zé)。根據(jù)FDA 在 2022 年 5 月的 2 級(jí)修訂指南“藥品生產(chǎn)中 OOS 檢測(cè)結(jié)果的調(diào)查”，CTL 在滿足質(zhì)量要求方面的責(zé)任等同于制藥企業(yè)。該指南討論了如何調(diào)查 OOS 結(jié)果，包括實(shí)驗(yàn)室人員的職責(zé)、調(diào)查的實(shí)驗(yàn)室階段、可能需要的額外檢測(cè)、何時(shí)將調(diào)查擴(kuò)大至實(shí)驗(yàn)室外以及所有檢測(cè)結(jié)果的最終評(píng)估。“該指南也可供履行生產(chǎn)和/或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)職責(zé)的合同公司使用。”
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根據(jù)藥企與 CTL 之間的質(zhì)量協(xié)議，一旦出現(xiàn) OOS/OOT/UR 結(jié)果，CTL 應(yīng)及時(shí)（一般24小時(shí)內(nèi)）通知制藥商。CTL 負(fù)責(zé)開展第一階段調(diào)查，查找與實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤相關(guān)的根本原因。有一種誤解認(rèn)為如果 OOS 發(fā)生在 CTL 則他們負(fù)有調(diào)查的全部責(zé)任。但其實(shí)制藥商也應(yīng)參與 CTL 的調(diào)查策略設(shè)計(jì)并權(quán)衡假設(shè)檢驗(yàn)。理想狀態(tài)是，制藥商應(yīng)在自己質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)同步開展 OOS 調(diào)查。CTL 可能會(huì)重新檢測(cè)有異常結(jié)果的樣品，查找儀器故障等實(shí)驗(yàn)室問題。如果在第一階段調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，CTL 應(yīng)采取適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施。但未經(jīng)制藥商批準(zhǔn)，CTL不得使用新制備的樣品進(jìn)行第二階段重新檢測(cè)。
根據(jù) FDA 指南，如果 CTL 在完成第一階段調(diào)查后未發(fā)現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的錯(cuò)誤原因，下一步便是聯(lián)系制藥商，“合同實(shí)驗(yàn)室應(yīng)將數(shù)據(jù)、調(diào)查結(jié)果和支持文件提交給制藥商的質(zhì)量部門（QU）。只要沒有發(fā)現(xiàn)明顯的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，制造公司的 QU 就應(yīng)該啟動(dòng)第二階段（全面）OOS 調(diào)查。”對(duì)于制藥商來說，在授權(quán)重新檢測(cè)之前，根據(jù)自己的 OOS 程序完成第二階段調(diào)查至關(guān)重要。指南指出，“重新檢測(cè)的決定應(yīng)基于檢測(cè)的目標(biāo)和合理的科學(xué)判斷。” CTL 和制藥商應(yīng)合作設(shè)計(jì)預(yù)定義的重新檢測(cè)計(jì)劃，展示樣品的詳細(xì)描述（原始樣品與重新取樣樣品或兩者）、重新檢測(cè)次數(shù)、分析人員（原始分析人員與新分析人員或兩者）、儀器（原始與新儀器） 以及基于結(jié)果的決策。
另外，批簽發(fā)決定只能由制藥商的質(zhì)量部門作出。CTL 不能替代制藥商做出這一決定。企業(yè)做出決定前，必須考慮 CTL 提供的所有原始數(shù)據(jù)、調(diào)查結(jié)果和重檢數(shù)據(jù)。作為其服務(wù)協(xié)議的一部分，一些 CTL 向制藥商提供分析報(bào)告單 (CoA)。在這種情況下，根據(jù) FDA 的指南，“……當(dāng)合同實(shí)驗(yàn)室的調(diào)查無法確定可分配的原因時(shí)，所有檢測(cè)結(jié)果都應(yīng)在分析報(bào)告單上報(bào)告給客戶。” 除了 CoA 之外，F(xiàn)DA 還建議合同實(shí)驗(yàn)室“……向客戶提供 OOS 調(diào)查報(bào)告。”
總之，CTL 與企業(yè)之間的及時(shí)協(xié)作溝通十分重要。但一些決策只能由制藥商作出，CTL 不能越俎代庖。雙方在調(diào)查過程中都發(fā)揮著重要作用。
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