近日，國家藥監(jiān)局核查中心更新了一則關(guān)于中間產(chǎn)品存放時限相關(guān)的問答，提問問題涉及中間產(chǎn)品存放時限驗證的具體批次如何選擇？若產(chǎn)品工藝簡單、物料性質(zhì)穩(wěn)定、不易受光照、溫濕度、空氣等影響，是否存放時限可以選取1批進行？
核查中心的回復(fù)則比較詳細，具體講到中間產(chǎn)品的存放時限通常應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定，可以在中試規(guī)?；蚍糯笊a(chǎn)中進行存放時限研究，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗證中進行確認或驗證。涉及工藝、設(shè)備、貯藏條件、原輔料和包材發(fā)生變更時，需要通過風(fēng)險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究、確認或驗證。“一般而言，需采用多批代表性批次樣品進行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風(fēng)險評估來確定研究批次。”目前，主要通過穩(wěn)定性試驗積累數(shù)據(jù)確定存放時限，某些特殊情形下，也可通過使用前再檢測的方式來確保其能夠繼續(xù)用于生產(chǎn)。”還列舉了中國GMP、WHO TRS 992 Annex 4 General guidance on hold-time studies (存放時限研究通用指南)、EMA Manufacture of the finished dosage form (成品制劑的生產(chǎn)) 和FDA關(guān)于中間產(chǎn)品存放時限相關(guān)的要求。甚至還提及了可接受的最長存放時限并非指即將超出可接受標準的臨界存放時限（非常重要）！
標題：存放時限驗證
咨詢時間：2023-08-02
咨詢內(nèi)容：WHO指南規(guī)定可選取1-3批進行中間產(chǎn)品存放時限驗證，具體批次數(shù)如何評估選擇？若產(chǎn)品工藝簡單、物料性質(zhì)穩(wěn)定、不易受光照、溫濕度、空氣等影響，是否存放時限可以選取1批進行
國家藥監(jiān)局核查中心回復(fù)：您好。中間產(chǎn)品的存放時限通常應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定，可以在中試規(guī)?；蚍糯笊a(chǎn)中進行存放時限研究，并在商業(yè)化規(guī)模的工藝驗證中進行確認或驗證。此外，涉及工藝、設(shè)備、貯藏條件、原輔料和包材發(fā)生變更時，需要通過風(fēng)險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究、確認或驗證。一般而言，需采用多批代表性批次樣品進行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風(fēng)險評估來確定研究批次。目前，主要通過穩(wěn)定性試驗積累數(shù)據(jù)確定存放時限，某些特殊情形下，也可通過使用前再檢測的方式來確保其能夠繼續(xù)用于生產(chǎn)。WHO TRS 992 Annex 4 General guidance on hold-time studies (存放時限研究通用指南)指出，生產(chǎn)過程中各物料應(yīng)存放在適當(dāng)?shù)臈l件下，確保存放條件（包括環(huán)境和時限）對后續(xù)生產(chǎn)、中間產(chǎn)品/待包裝產(chǎn)品和成品質(zhì)量不會產(chǎn)生不良影響。WHO要求確定可接受的最長存放時限（注：并非指即將超出可接受標準的臨界存放時限）。通?？蛇x擇1個或多個批次的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品來確定存放時限，同時也要求結(jié)合物料的特性和其他相關(guān)方面，通過風(fēng)險評估來確定適當(dāng)?shù)呐螖?shù)。值得注意的是，WHO的指南并非要求進行中間產(chǎn)品存放時限驗證，而是要求存放時限需經(jīng)過研究后確定。世界各個國家的相關(guān)法規(guī)或指南中均對中間產(chǎn)品儲存有相關(guān)要求，但也多未提出具體批次數(shù)。例如，F(xiàn)DA要求，如果生產(chǎn)商計劃儲存待包裝藥品，應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明在所述容器中延長儲存時間不會對藥品產(chǎn)生不利影響，但未規(guī)定考察的批次數(shù)。EMA Manufacture of the finished dosage form (成品制劑的生產(chǎn)) 指出，通常延長口服固體制劑（中間產(chǎn)品）儲存時間超過30天、無菌產(chǎn)品超過24小時，如有必要，應(yīng)提供至少2批試驗批的存放時間穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂） 第二百三十二條規(guī)定，持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進行考察?？傊?，中間產(chǎn)品存放時限的確認或驗證未規(guī)定具體批次數(shù)，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)基于對品種的理解和知識來確認選定的批次數(shù)，并使用科學(xué)的方法進行確認或驗證。
WHO TRS 992 Annex 4
存放時間研究通用指南
1.概述和背景
生產(chǎn)商必須保證其生產(chǎn)的產(chǎn)品安全有效，具有其既定用途所需要的質(zhì)量。應(yīng)有一個系統(tǒng)來保證藥品是根據(jù)經(jīng)過驗證的工藝和既定的程序生產(chǎn)的。生產(chǎn)工藝應(yīng)具備持續(xù)生產(chǎn)出具有所需的質(zhì)量，并符合其質(zhì)量標準的藥品的能力。
良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）要求必須做出適當(dāng)?shù)陌才艁肀ＷC分好的原料、包材、中間產(chǎn)品、散裝產(chǎn)品和包裝后的成品存貯在適當(dāng)?shù)臈l件下。存貯條件不應(yīng)對隨后的工藝、穩(wěn)定性、安全性、有效性或起始原料、中間產(chǎn)品和包裝前的散裝產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。因此應(yīng)設(shè)定最長的可接受保存時間來保證中間產(chǎn)品和散裝產(chǎn)品可以在下一工序前的保存不會使得原料質(zhì)量超出可接受標準。通常，中間產(chǎn)品和散裝產(chǎn)品存貯時間不應(yīng)超過設(shè)定的保存時間。
最長保存時間的選擇應(yīng)有相應(yīng)的數(shù)據(jù)來支持。研究過程可以延長以超過預(yù)定的最長時間，但沒有必要將檢測延長直到檢驗結(jié)果超出標準。
2. 術(shù)語
本指南中所用的一些重要術(shù)語定義如下。他們可能在其它語境中有不同含義。
散裝產(chǎn)品：完成了所有工序直到，但還沒有完成最終包裝的制劑成品。
中間產(chǎn)品：完成部分工序，必須要經(jīng)過進一步生產(chǎn)工序才能成為散裝成品的部分加工產(chǎn)品。
3.范圍
這些指南主要關(guān)注非無菌固體制劑保存時間研究設(shè)計中要考慮的問題。其中描述的許多原則也適用于其它劑型，例如液體、乳霜和軟膏。這些指南不包括清潔驗證或原料藥或生物制劑的生產(chǎn)中保留時間的問題。
這些指南意在作為一個藥品生產(chǎn)商和GMP檢查員使用的基本指南。本文件無意描述建立保存時間的流程，而只是反映在保存時間研究設(shè)計中所需考慮的問題。
生產(chǎn)商應(yīng)收集可以論證的科學(xué)數(shù)據(jù)來證明分裝后的原料和包材、中間產(chǎn)品和散裝產(chǎn)品：
在加工至下一工序時保持適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量
符合可接受標準
制劑成品應(yīng)符合放行標準。
4. 需要考慮的問題
保存時間可以認為是物料（預(yù)處理后原輔料、中間產(chǎn)品和散裝待包裝的制劑）在指定條件下可以保存并能維持其質(zhì)量在既定質(zhì)量標準內(nèi)的既定時間長度。
保存時間研究建立不同生產(chǎn)工序物料保存的時間限度，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量不會在保存時間內(nèi)超出可接受標準。研究設(shè)計應(yīng)反映各工序的保存時間。
保存時間通常應(yīng)在產(chǎn)品上市前確定。工藝、設(shè)備、存貯條件、起始物料或包材變更的風(fēng)險評估應(yīng)包括是否需要進一步進行保存時間研究的評估。保存時間研究可以包括在研發(fā)過程中的中試規(guī)模中，也可以是在放大生產(chǎn)過程中，還應(yīng)該包括在商業(yè)規(guī)模工藝驗證中。也可以從生產(chǎn)過程發(fā)生的偏差調(diào)查中收集更多信息。
生產(chǎn)商可以使用工藝流程圖對生產(chǎn)過程進行審核，將生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工序根據(jù)需要特殊存貯和加工過程的時間，以及環(huán)境和存貯條件的潛在影響進行劃分，通常物料會在生產(chǎn)周期中進行停頓。
例如對于口服包衣片劑，可以考慮以下工序：
粘合劑制備到制粒---考慮顆粒
濕法制粒到干燥----考慮干燥后的顆粒
干燥后的顆粒到潤滑混合---考慮有潤滑的混合
混合到壓片
壓片到包衣----考慮片芯
包衣溶液到制備---考慮包衣溶液
包衣到包裝---考慮散裝包衣片
包衣到包裝至散裝成品
散裝包裝至制劑成品
Figure A4.1 Example of a flow chart for reviewing the manufacturing procedure
應(yīng)遵循一份書面的方案、程序或計劃，其中應(yīng)包括，例如，要實施的活動、適合于物料或產(chǎn)品的檢驗項目和可接受標準。方案和報告通常應(yīng)包括以下內(nèi)容：標題、文件編號、版本號、日期、目標、范圍、職責(zé)、流程、物料或產(chǎn)品的描述、樣品量、取樣方法和標準、可接受限度、取樣頻次、取樣點、取樣規(guī)則、存貯條件、容器類型、分析方法、結(jié)果、結(jié)論、建議、簽名和日期?？山邮軜藴释ǔ茸缘馁|(zhì)量標準更嚴格，以保證原料很好地受到控制。在設(shè)定質(zhì)量標準時，需要考慮所有已知的穩(wěn)定性趨勢。
對于特定的產(chǎn)品，還需要考慮微生物方面的問題，適當(dāng)時應(yīng)包括在研究中。
所有散裝中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的檢測應(yīng)使用經(jīng)過驗證的可以指示穩(wěn)定性的方法。
通常可以使用一批或多批物料、中間產(chǎn)品或產(chǎn)品來確定保存時間。可以使用基于風(fēng)險的方法來確定批次數(shù)，同時考慮物料的特性和其它相關(guān)方面。進行保存時間研究的物料或產(chǎn)品批次的代表性樣品要保存至指定的時長。每類物料的保存時間應(yīng)根據(jù)保存在生產(chǎn)中使用的原裝或模擬容器中的物料的研究制訂。用于保存時間研究的樣品存貯所用的容器應(yīng)與生產(chǎn)中所用的包裝相同，除非該包裝實在太大，這時應(yīng)使用一個相等同的容器（材質(zhì)相同，使用與生產(chǎn)相同的密閉系統(tǒng)）。如果在保存時間測試中必須減小容器尺寸，則應(yīng)進行論證。
生產(chǎn)和/或暫存過程中用于散裝存貯的容器的頂部空間非常重要，例如，因為氧化引起可能的降解風(fēng)險，則保存時間研究應(yīng)代表最差情形時的條件。在這種情況下，頂部空間與受試容器容量的比例應(yīng)至少大于常規(guī)生產(chǎn)中可能的最大情形（特別要考慮半滿容器）。樣品存貯的環(huán)境條件應(yīng)與暫存區(qū)域/生產(chǎn)工序的條件相同。應(yīng)建立并遵守取樣計劃，以在不同時間間隔取樣檢測。應(yīng)根據(jù)批量、時間間隔和要檢驗的項目計算所需的樣品數(shù)量。應(yīng)裝結(jié)果與受控樣品的初始數(shù)據(jù)進行比較。適當(dāng)時，樣品可以放在一起分析，例如，將樣品合并分析不會導(dǎo)致單獨樣品分析可檢出的問題被忽略時。
適當(dāng)時，應(yīng)將所獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)研究，以找出趨勢，判定限度和保存時間對應(yīng)關(guān)系。
從中間產(chǎn)品或散裝產(chǎn)品生產(chǎn)，并經(jīng)過保存時間研究的制劑批次可以考慮用作長期穩(wěn)定性試驗，以查看在中間時間點到貨架期結(jié)束時的數(shù)據(jù)是否顯示出不良趨勢。產(chǎn)品的貨架時間---不考慮保存時間---應(yīng)從活性成分與其它成分混合的時間開始計算。通常，中間產(chǎn)品和散裝產(chǎn)品的存貯時間不應(yīng)超過所建立的保存時間。
表A4.1給出了在包衣片中可以考慮的工序、研究時間和檢測的例子。
表A4.1： 根據(jù)風(fēng)險評估和特定的產(chǎn)品需求擬定的工序、研究時間點舉例
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工序
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根據(jù)質(zhì)量標準要檢測的項目
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研究時間點
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粘合劑制備
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微生物測試、外觀、粘度，適用時
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第0、2、5、8小時
淀粉：第0、2、5小時
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分散劑制備（包括制粒糊、包衣溶液和包衣混懸液）
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物理外觀、比重、粘度、沉淀、微生物測試
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第0、12、24、36、48、60、72小時
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顆粒
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性狀、含量、降解產(chǎn)品/相關(guān)物質(zhì)、干燥失策重、水分、粒徑分布、堆密度、擊拍密度、休止角
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第0、15、30、45天
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混合
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微生物測試、干燥失重、混合均一性、粒徑分布、堆密度/擊拍密度
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第0、15、30、45天
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素片---未包衣（在散裝容器中）
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性狀、硬度、厚度、脆碎度、分散度、溶出度或溶出概況、含量、降解產(chǎn)品/相關(guān)物質(zhì)、劑量均勻性、微生物測試
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第0、30、45、60、90天
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包衣片（散裝容器內(nèi)）
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性狀、外觀或目視檢查、硬度、厚度、脆碎度、分散度、溶出度或溶出概況、含量、降解產(chǎn)品/相關(guān)物質(zhì)、水分、微生物測試
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第0、30、45、60、90天
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參考文獻
GMP補充指南：驗證，非無菌工藝驗證。WHO專家委員會制劑質(zhì)量標準：第49號報告，日內(nèi)瓦，WHO，2015：附錄3（WHO技術(shù)報告第992號）。
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