泡沫劑（foam）是指將預發(fā)泡處方（pre-foam formulation, PFF）灌裝到加壓容器或者非加壓容器后將內(nèi)容物呈泡沫狀噴出一類藥物制劑，前者需要填充拋射劑才能形成在噴出后形成泡沫，因此又稱“泡沫氣霧劑”（foam aerosol），目前國內(nèi)外上市的藥用泡沫劑基本都屬于這一類型。
根據(jù)處方中是否含水可將泡沫劑分為含水泡沫劑（water-containing foam）和無水泡沫劑（water-free foam），其中含水泡沫劑主要包括乳劑型泡沫劑、水醇型泡沫劑，無水泡沫劑包括油泡沫劑、軟膏型泡沫劑、糖泡沫劑等。
油泡沫劑（oil foam）是指預發(fā)泡處方（PFF，即灌裝到加壓容器和充填拋射劑前預先制備的可發(fā)泡組合物）主要由液態(tài)油組成的一類泡沫氣霧劑。
油泡沫劑的制劑開發(fā)主要有以下挑戰(zhàn)：
①與含水泡沫劑相比，由于油泡沫劑中不含水，處方中含有大量疏水性輔料，因此發(fā)泡的難度大，產(chǎn)生的泡沫一般不易穩(wěn)定；
②為形成穩(wěn)定的泡沫，通常需要使用較多的表面活性劑，但是如果大量或長期接觸表面活性劑可能對皮膚產(chǎn)生不利影響，且有些藥物與表面活性劑存在配伍禁忌；
③由于油泡沫劑主要組分是油性疏水輔料，因此泡沫涂布后會產(chǎn)生一定的油膩感。
油泡沫劑的優(yōu)點也是顯而易見的：
①由于處方中不含水，且在整個產(chǎn)品使用期間內(nèi)容物都被加壓密閉容器與外界環(huán)境隔絕，因此對水敏感的藥物、易被水解的酯類或酰胺類藥物、對自由基攻擊或氧化反應敏感的藥物以及對特定pH值敏感的藥物，開發(fā)成油泡沫劑有利于提高這些藥物的穩(wěn)定性；
②油泡沫劑中的油性疏水輔料可通過其潤膚和保濕特性來減輕皮膚干燥和緩解皮膚炎癥，也可減少水分蒸發(fā)來增加皮膚的水合作用；
③由于微生物需要水才能生長和繁殖，因此油泡沫劑可防止儲存期間細菌、霉菌和真菌的生長，無需添加防腐劑；
④由于泡沫的密度小，對炎癥黏膜的化學刺激和物理刺激性小，吸附性強，較其它傳統(tǒng)外用制劑（如油脂性基質(zhì)的軟膏劑等）更容易涂布于患處，因此患者使用的順應性好。
2. 鹽酸米諾環(huán)素油泡沫劑處方設計及泡沫形成原理
尋常痤瘡（Acne Vulgaris）是一種以開放性或閉合性粉刺和炎性病變?yōu)轱@著特征的慢性炎癥性皮膚疾病，包括丘疹、膿皰及結(jié)節(jié)。尋常痤瘡與皮脂分泌過多、痤瘡丙酸桿菌等毛囊微生物增殖、毛囊角化過度以及局部炎癥反應等機制相關(guān)，是一種常見的皮膚疾病，可發(fā)生在各個年齡段，尤其多發(fā)于青春期，其可能導致生理及心理疾病，如永久性瘢痕、不良的自我形象和低自尊等，給患者的身心健康帶來較大影響。
鹽酸米諾環(huán)素（Minocycline hydrochloride）屬于四環(huán)素類廣譜抗生素，能夠有效抑制痤瘡丙酸桿菌（C. acnes），常用于治療尋常痤瘡和玫瑰痤瘡等皮膚病。4%鹽酸米諾環(huán)素泡沫劑（商品名：Amzeeq®）是由Foamix（現(xiàn)已更名為VYNE Therapeutics Inc.）開發(fā)的一款外用鹽酸米諾環(huán)素油泡沫制劑，于2019年10月18日被美國FDA批準用于9歲及以上兒童和成人患者的非結(jié)節(jié)性中度至重度尋常痤瘡炎癥性病變的局部治療。該產(chǎn)品是首款獲得FDA批準的鹽酸米諾環(huán)素局部外用制劑，在此之前鹽酸米諾環(huán)素僅有片劑或膠囊劑型，口服后可產(chǎn)生眩暈、耳鳴、共濟失調(diào)伴惡心、嘔吐等前庭功能紊亂以及皮膚色素沉著等不良反應，開發(fā)鹽酸米諾環(huán)素的外用制劑有利于減少全身給藥的毒副作用。
但是鹽酸米諾環(huán)素在水以及一些質(zhì)子性溶劑（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）中會出現(xiàn)顯著的降解，在許多常用的聚合物（如黃原膠、泊洛沙姆、卡波姆和甲基纖維素等），以及常用的表面活性劑（如吐溫、司盤、聚氧烷基酯類表面活性劑和羊毛脂基表面活性劑）中也均不穩(wěn)定。除此之外，鹽酸米諾環(huán)素還對光和氧敏感。因此鹽酸米諾環(huán)素外用制劑的開發(fā)存在極大的挑戰(zhàn)。經(jīng)過一系列的努力，F(xiàn)oamix公司最終采用油泡沫劑的技術(shù)路線，開發(fā)出一種無水、無表面活性劑的鹽酸米諾環(huán)素油泡沫劑。
根據(jù)公開的相關(guān)專利資料，鹽酸米諾環(huán)素泡沫劑（Amzeeq®）的處方組成如表1所示：
從上述處方列表中可以看到，Amzeeq®處方中的油相，即大豆油、椰子油、輕質(zhì)礦物油和環(huán)甲硅油的占比達到了驚人的80%以上。這是因為研究表明，鹽酸米諾環(huán)素雖然在非極性溶劑中的溶解度低，但穩(wěn)定性明顯提高，因此研發(fā)人員選擇了將鹽酸米諾環(huán)素混懸在疏水油性介質(zhì)中，同時也能夠限制藥物與處方中其它的處方發(fā)生相互作用。大豆油和椰子油為植物油，對皮膚有封閉（occlusive）效應，減少經(jīng)皮水分流失（TEWL），保持皮膚濕潤，增強皮膚的屏障作用，且有一定的抗菌作用。輕質(zhì)礦物油（也稱液體石蠟）為礦物油，是一種常用的潤膚劑（emollient），可以通過減少TEWL而增強皮膚的屏障作用。環(huán)甲硅油是一種具有揮發(fā)性的硅油，它的加入可以減少處方中大量油性成分帶來的油膩膚感。
值得注意的是，在該處方中鹽酸米諾環(huán)素是經(jīng)過微粉化的，這主要基于如下考量：
①微粉化的藥物更容易進入毛囊皮脂腺單位（pilosebaceous unit，PSU），將活性成分輸送到目標部位；
②將鹽酸米諾環(huán)素微粉化后能提高藥物的光穩(wěn)定性；
③避免涂布于皮膚后產(chǎn)生顆粒感；
④有助于使藥物在處方中分散均勻；
⑤防止過大顆粒堵塞促動器閥門。
由于處方中不含水，因此很多常規(guī)的表面活性劑都無法發(fā)揮起泡作用，且如前所述鹽酸米諾環(huán)素在很多常規(guī)的表面活性劑中不穩(wěn)定，而且處方中還使用了大量的油。我們知道單純的油是無法形成泡沫的，因此如何使處方發(fā)泡是該開發(fā)產(chǎn)品時面臨的又一個重大挑戰(zhàn)。制劑研發(fā)人員的解決方法是向油中加入高級脂肪醇和高級脂肪酸。
其原理是制備過程中升溫至較高的溫度使高級脂肪醇和高級脂肪酸溶解在油中，形成均相的溶液（但此時引入空氣不能產(chǎn)生泡沫，因為高級脂肪醇和脂肪酸此時以分子狀態(tài)溶解，而且它們都不是常規(guī)意義上的表面活性劑，沒有表面活性），然后冷卻降溫，使溫度降至溶解度邊界（solubility boundary/solubility limit）以下，此時高級脂肪醇和脂肪酸在溶液中過飽和，開始成核長大形成晶體，形成了二相體系，借助拋射劑汽化入引入空氣后，這些高級脂肪醇和高級脂肪酸晶體顆粒（crystalline particle）吸附在空氣-油界面，從而形成并穩(wěn)定泡沫。
除制備工藝外，影響油泡沫形成的因素還包括高級脂肪醇和高級脂肪酸的種類以及兩者的比例、油與高級脂肪醇+高級脂肪酸的比例。最終，制劑研發(fā)人員以泡沫外觀評級、塌陷時間、泡沫密度、泡沫大小和預發(fā)泡處方粘度等評價指標對上述因素進行篩選優(yōu)化，選擇了鯨蠟硬脂醇、豆蔻醇、硬脂醇和山崳醇作為高級脂肪醇，硬脂酸為高級脂肪酸，并確定了各成分合適的比例。
白蠟和氫化蓖麻油為蠟類輔料，它們單獨使用均不能形成質(zhì)量良好的泡沫，但是與高級脂肪醇和高級脂肪酸合用后能夠改善泡沫的質(zhì)量，起到協(xié)同作用，此外蠟類輔料還有可減少皮膚經(jīng)皮水分流失，也能夠改善泡沫涂布于皮膚后的膚感。
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