現(xiàn)如今，包衣已成為片劑和微丸生產(chǎn)的一個(gè)重要組成部分——然而，在包衣應(yīng)用中依然存在一些問題沒有得到充分的解決，甚至有些問題已被人們習(xí)以為常，盡管它們幾乎每一個(gè)都會(huì)對(duì)包衣過程產(chǎn)生不同程度的影響，并帶來一定的經(jīng)濟(jì)損失。雖然很多人已經(jīng)默認(rèn)這些問題缺乏可行的解決方案，但事實(shí)上解決方案是存在的，并且開發(fā)得非常順利。新一代的片劑包衣機(jī)正在以一種創(chuàng)新的方式應(yīng)對(duì)這些舊有挑戰(zhàn)。
包衣現(xiàn)有的挑戰(zhàn)基本上來自三個(gè)方面：包衣結(jié)果的質(zhì)量（即最終產(chǎn)品的質(zhì)量），生產(chǎn)率及片劑包衣機(jī)的靈活性。
質(zhì)量：如何持續(xù)確保高質(zhì)量的包衣效果？
在考慮產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，首先映入腦海的是預(yù)防缺陷——外觀上的缺陷，如變色、片與片之間的顏色差異或片劑刻痕橋接；以及功能性缺陷，如薄膜開裂、藥片破損、磕邊或表面侵蝕。純粹的外觀缺陷有時(shí)尚可以容忍，不過一旦存在功能性缺陷，整個(gè)批次的產(chǎn)品就都會(huì)面臨風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)產(chǎn)品的不同，它有可能會(huì)帶來高達(dá)六位數(shù)的損失。因此所有制藥公司都在努力解決這一問題，并且每個(gè)公司都有自己的應(yīng)對(duì)措施。盡管這些措施在細(xì)節(jié)上有所區(qū)別，但終歸是通過定期檢查參數(shù)并在必要時(shí)進(jìn)行調(diào)整來穩(wěn)定包衣工藝。目前，增加和簡(jiǎn)化這種過程控制的常用方法是提高技術(shù)反饋，即研究技術(shù)系統(tǒng)如何很好地、快速地給操作人員提供關(guān)于過程和產(chǎn)品質(zhì)量的反饋。收到反饋后，操作員就有責(zé)任做出相應(yīng)的反應(yīng)。這無疑是一個(gè)有效的解決方案，但它是否足以實(shí)現(xiàn)真正的過程穩(wěn)定呢？
事實(shí)上，這種方法存在相對(duì)大的紕漏和不確定性，因?yàn)樵谶@種方法中，包衣過程的調(diào)節(jié)和優(yōu)化完全取決于操作員的專業(yè)知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和能力水平。如果勞動(dòng)力市場(chǎng)上恰巧技術(shù)工人短缺，沒有合適的技術(shù)操作員怎么辦？如果專家退休或在休假，又沒有合適的替代者怎么辦？如果只有一個(gè)合適的操作員，無人輪班，但卻需要進(jìn)行20個(gè)小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的包衣生產(chǎn)怎么辦？撇開所有這些以及更多的類似情況不談，即便是對(duì)于最有經(jīng)驗(yàn)的操作員來說，獲得理想的包衣效果并跟蹤所有的參數(shù)也絕非易事，特別是如果產(chǎn)品的批量大小會(huì)發(fā)生變化、包衣過程比較復(fù)雜或要求很高（如對(duì)濕度或溫度非常敏感），整件事便更是難上加難。
對(duì)于TPR Optima 片劑包衣機(jī)來說，幾乎所有包衣過程都是可重復(fù)的
這種不確定性的解決方法是采用自動(dòng)化程度更高的實(shí)現(xiàn)包衣過程，優(yōu)秀的自動(dòng)化包衣不僅應(yīng)能夠控制相關(guān)參數(shù)、向操作員反饋，還應(yīng)該能夠進(jìn)行全自動(dòng)的調(diào)整。來自Romaco Tecpharm的新型TPR Optima有孔包衣機(jī)便能夠做到這些。它可以監(jiān)測(cè)溫度、濕度、流速、批量等參數(shù)，為特定產(chǎn)品獲得預(yù)定的理想包衣條件，從而盡可能地降低損失部分或整個(gè)批次的風(fēng)險(xiǎn)。可以說，對(duì)于TPR Optima片劑包衣機(jī)來說，幾乎所有包衣過程都是可重復(fù)的——無論其包衣過程多么復(fù)雜。當(dāng)然，包衣過程仍然需要擁有專業(yè)知識(shí)的操作員，也可以進(jìn)行人工干預(yù)。但是，幾乎完全自動(dòng)化的包衣過程確保了操作員無需成為一個(gè)專家，就能通過這項(xiàng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的高質(zhì)量產(chǎn)品，它有點(diǎn)類似于汽車上的自動(dòng)駕駛程序。這種能自我調(diào)節(jié)的包衣過程究竟是什么樣的呢？在接下來講述第二個(gè)重要問題時(shí)，本文將進(jìn)行詳細(xì)描述。事實(shí)上，自動(dòng)化也是優(yōu)化生產(chǎn)率的首選手段。
生產(chǎn)率：如何使包衣過程變得更節(jié)省資源及成本，并具有可持續(xù)性？
長(zhǎng)久以來，包衣過程中生產(chǎn)率方面存在的缺陷在某種程度上一直被視為是一種板上釘釘?shù)氖聦?shí)，尤其是包衣液的浪費(fèi)已經(jīng)成為了一種可廣泛容忍的缺陷，屢見不鮮：在包一種產(chǎn)品時(shí)，計(jì)劃配置的包衣液量常常比理論上需要的多50%，因?yàn)楦哌_(dá)40%的損失被認(rèn)為是正常的。對(duì)于 “標(biāo)準(zhǔn)”包衣，這可能并不意味著任何重大的經(jīng)濟(jì)損失，但對(duì)于功能性包衣，如帶有活性藥物成分（API）的包衣或控釋包衣，情況就完全不同了（這些功能性包衣材料或API的單價(jià)比普通薄膜包衣材料要高很多）。但是，即使是標(biāo)準(zhǔn)的包衣，也有著清潔和處理費(fèi)用的隱性成本，更不用說物流費(fèi)用，因?yàn)槿绻枰嗟陌乱?，就必須運(yùn)輸和儲(chǔ)存更多的包衣液。除此之外，考慮到全球可持續(xù)發(fā)展意識(shí)的高漲和相應(yīng)的法律規(guī)定，這種形式的“資源浪費(fèi) ”和造成的“環(huán)境影響”從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看已經(jīng)不再是一種合適的選擇。制藥企業(yè)必須現(xiàn)在就做出反應(yīng)，否則就會(huì)落伍。
使用聲吶技術(shù)連續(xù)測(cè)量批量大?。ㄆ哺叨龋┖推矁A角
解決這一問題的答案也是自動(dòng)化，更準(zhǔn)確地說，是自動(dòng)包衣液噴霧和干燥的自動(dòng)調(diào)整。從技術(shù)上講，這在TPR Optima中是這樣實(shí)現(xiàn)的：利用聲吶技術(shù)，用聲波傳感器連續(xù)測(cè)量裝載的批量（片床高度）和傾斜度（片床傾角），傾斜度將根據(jù)鍋體的轉(zhuǎn)動(dòng)速度而變化。如果需要對(duì)噴霧距離或噴灑角度進(jìn)行調(diào)節(jié)，使之更為理想，智能系統(tǒng)會(huì)在包衣過程中通過帶有三點(diǎn)伸展機(jī)構(gòu)的噴槍臂來進(jìn)行在線調(diào)節(jié)——設(shè)備無需為調(diào)節(jié)而暫停。干燥是通過鍋體內(nèi)產(chǎn)生的真空度來自動(dòng)調(diào)節(jié)的，真空度會(huì)根據(jù)批量大小而變化，并通過自動(dòng)排風(fēng)擋板來調(diào)節(jié)，排風(fēng)擋板可以獨(dú)立和連續(xù)地打開；這種設(shè)計(jì)允許精確地調(diào)節(jié)氣流通過片床的路徑，確保包衣液不會(huì)輕易地在噴向藥片過程中，還未到達(dá)藥片表面形成衣膜就隨著工藝風(fēng)排出。目前，在包衣過程中完全沒有包衣液損失是不可能的，但利用Romaco Tecpharm公司的新技術(shù)，只需要增加10%～15%的包衣液，而不是40%。這就有了很大的不同。不過，自動(dòng)化解決方案的“可持續(xù)性”并不局限于減少包衣過程中的噴霧（包衣液）損失和清洗過程中的水消耗。它擁有著更高效的干燥功能，以及無需中斷包衣過程即可進(jìn)行調(diào)整的功能，這些能夠使工藝時(shí)間縮短數(shù)個(gè)小時(shí)。在實(shí)際包衣之前，由于TPR Optima實(shí)際上會(huì)根據(jù)配方和相關(guān)參數(shù)進(jìn)行自我調(diào)整，因此在新批次的微調(diào)和準(zhǔn)備過程中還可以進(jìn)一步節(jié)省時(shí)間。不僅如此，設(shè)備還提供了在包衣過程中取樣的選項(xiàng)。這樣一來，便可以在不犧牲時(shí)間的情況下滿足監(jiān)管要求。所有這些功能結(jié)合起來，TPR Optima可以大大降低能源的使用。
另外，這種技術(shù)有著很好的適應(yīng)性，在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)批量大小的可變性非常大，這不僅提高了生產(chǎn)率，還能提高靈活性——這恰好是第三個(gè)重要的問題。
持續(xù)打開的排風(fēng)擋板控制著氣流和路徑，因此設(shè)備能夠根據(jù)不同的批量大小實(shí)現(xiàn)精確的包衣和干燥過程
靈活性：如何才能為不斷變化的行業(yè)趨勢(shì)、市場(chǎng)和客戶需求做好萬全準(zhǔn)備？
幾乎每一位從事包衣生產(chǎn)的人遲早都要因某種情況遭遇擴(kuò)大和縮小規(guī)模的挑戰(zhàn)，具體來說，主要有以下幾種情況：
（1）當(dāng)為不同的國(guó)家生產(chǎn)藥品，必須根據(jù)不同的市場(chǎng)要求改變批量大小時(shí)；
（2）當(dāng)因隨后的批量只按之前批量的10%進(jìn)行生產(chǎn)而需要進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)；
（3）當(dāng)根據(jù)CXO合同生產(chǎn)時(shí)，必須處理非常寬范圍的批量時(shí)；
（4）當(dāng)進(jìn)行從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)規(guī)模的轉(zhuǎn)換時(shí)；
（5）當(dāng)市場(chǎng)需求隨時(shí)間發(fā)生變化時(shí)。
在購(gòu)買包衣及其他制藥設(shè)備時(shí)，往往會(huì)忽略掉第5點(diǎn)，盡管它非常重要。畢竟，對(duì)于高質(zhì)量的生產(chǎn)設(shè)備來說，生命周期超過20年并不罕見，而在這么長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)市場(chǎng)要求幾乎不可避免地會(huì)發(fā)生變化。因此，對(duì)于所有的包衣供應(yīng)商來說，擴(kuò)大批量的能力基本上就是面向未來的能力。
那么對(duì)于制藥公司來說，擴(kuò)大和縮小規(guī)模的難點(diǎn)在哪里？首先，這意味著公司至少需要兩臺(tái)機(jī)器，一臺(tái)用于生產(chǎn)小批量產(chǎn)品，另一臺(tái)用于生產(chǎn)大批量產(chǎn)品，因?yàn)榇蠖鄶?shù)包衣機(jī)沒有足夠大的批量范圍。通常情況下，一臺(tái)包衣機(jī)的批量最多只能降低到最大批量的40%。因此，擴(kuò)大和縮小規(guī)模需要公司采購(gòu)多臺(tái)設(shè)備，這意味著非常高的投資成本、能源消耗和空間需求。此外，工藝參數(shù)不能簡(jiǎn)單地從一臺(tái)機(jī)器轉(zhuǎn)移到另一臺(tái)機(jī)器上——即使它們是同一品牌、同一型號(hào)也不行。因此，還必須進(jìn)行相對(duì)大量的手動(dòng)調(diào)整，于是便又出現(xiàn)了在設(shè)備與批量大小不同的情況下如何確保所有產(chǎn)品的高質(zhì)量和統(tǒng)一性的問題。同時(shí)，在手動(dòng)調(diào)節(jié)時(shí)，大量的工作也意味著需要更多的時(shí)間。
新一代的片劑包衣機(jī)：Romaco Tecpharm 的TPR Optima
對(duì)此，擁有自動(dòng)適應(yīng)性的TPR Optima也提供了一種改進(jìn)方法。它能夠監(jiān)測(cè)批量大小并根據(jù)批量大小進(jìn)行調(diào)節(jié)，因此僅用一個(gè)鍋體（包衣滾筒），其批量大小范圍便可在10％～100％裝量之間進(jìn)行調(diào)節(jié)。這就免除了僅僅因?yàn)橛胁煌呐恳蠖褂枚嗯_(tái)機(jī)器的必要，省卻了為不同設(shè)備設(shè)置正確參數(shù)所需的時(shí)間和人力，降低了發(fā)生錯(cuò)誤和不精確的風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，這不僅適用于不同規(guī)模的驗(yàn)證和批次，也適用于單一包衣工藝內(nèi)的體積（片床高度）變化，如多層包衣。事實(shí)上，具有這種寬批量范圍的包衣機(jī)已經(jīng)存在了一段時(shí)間，但這些技術(shù)解決方案的批量大小變化必須通過更換鍋體和手動(dòng)調(diào)整來實(shí)現(xiàn)，它們解決了需要購(gòu)買多臺(tái)機(jī)器的問題，但沒有消除人工干預(yù)帶來的風(fēng)險(xiǎn)。此外，鍋體的更換會(huì)帶來額外的勞動(dòng)和清潔工作，即使是在使用相同活性成分的不同批次間也存在這一問題。在只使用一個(gè)鍋體就可以達(dá)成寬范圍的情況下，傳統(tǒng)的換鍋體方式也在很大程度上變得過時(shí)了。
可自動(dòng)伸長(zhǎng)、帶有可自動(dòng)調(diào)節(jié)的活動(dòng)噴嘴，可以實(shí)現(xiàn)從10%～100%的可變批量
包衣靈活性方面存在的另一個(gè)挑戰(zhàn)是如何在沒有重大技術(shù)變化的情況下改變包衣介質(zhì)（包衣液）本身。一些生產(chǎn)公司可能會(huì)需要這樣做。例如，由于配方成分即將被禁用，包衣液很可能就需要重新配制，比如二氧化鈦，在歐盟的食品生產(chǎn)中已經(jīng)被禁止。目前很多公司正在尋找一個(gè)適當(dāng)?shù)奶娲罚瑯拥那闆r也適用于藥品生產(chǎn)。目前存在著在包衣液中采用更多天然成分的趨勢(shì)，如放棄酒精而采用水性溶劑，這也可能需要對(duì)配方進(jìn)行修改。
自動(dòng)化參數(shù)調(diào)整在這方面也展現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)。在尋找新配方的過程中，專家們可以集中精力研究配方，而將其他工作交給機(jī)器。除此之外，由于采用自動(dòng)化后工藝時(shí)間更短，在一定時(shí)間內(nèi)專家可以進(jìn)行更多的配方試驗(yàn)，研發(fā)效率也得到了進(jìn)一步的提高。如果采用水性包衣液，如何節(jié)省時(shí)間將是一大問題，因?yàn)樗园乱旱母稍镫A段較長(zhǎng)。在這種情況下，進(jìn)行盡可能好的干燥是特別重要的，因?yàn)檫^多的濕度是造成產(chǎn)品缺陷的主要因素之一。而TPR Optima的 “完全 ”自動(dòng)化可以進(jìn)行更有效的干燥，不會(huì)像以前傳統(tǒng)的技術(shù)那樣對(duì)過程造成影響。
結(jié)論和展望
在包衣方面，實(shí)行更高的自動(dòng)化程度有著很大的優(yōu)化潛力。更短的工藝時(shí)間、持續(xù)的高產(chǎn)品質(zhì)量、節(jié)省時(shí)間和成本以及節(jié)約資源只是其中的一部分收益。像TPR Optima這樣具有豐富技術(shù)可能性的片劑包衣機(jī)將是包衣的未來。事實(shí)上，它也已經(jīng)在為藥品創(chuàng)新提供支持。尋找新的活性成分是一項(xiàng)非常長(zhǎng)期的任務(wù)，因此在未來幾年內(nèi)，許多新產(chǎn)品將通過重組已知的API或新的藥物輸送形式來進(jìn)行開發(fā)，而包衣將在這類應(yīng)用中發(fā)揮核心作用。未來將會(huì)有更多的產(chǎn)品在包衣層中含有活性成分，將會(huì)有更多公司對(duì)過去通常不可被包衣的產(chǎn)品進(jìn)行包衣。開拓這些創(chuàng)新發(fā)展的先決條件之一便是能穩(wěn)定包衣過程的自動(dòng)化技術(shù)，它將使包衣變得更加高效和可持續(xù)。
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