一． 工藝路線的開發(fā)階段
（一）：工藝路線的選擇
質(zhì)量源于設(shè)計，不同的工藝路線導(dǎo)致API的雜質(zhì)譜會有較大的區(qū)別。故在工藝路線開發(fā)階段，需要對路線全面的工藝分析（反應(yīng)條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對不同的工藝路線，分析每個反應(yīng)步驟的反應(yīng)機(jī)理，后處理方案等，對工藝路線的雜質(zhì)譜有一個大致的判斷。綜合分析，確定擬開發(fā)的工藝路線。然后，根據(jù)注冊申報指導(dǎo)原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結(jié)合文獻(xiàn)設(shè)計關(guān)鍵起始原料對API質(zhì)量影響的控制策略。
（二）：工藝路線摸索（打通工藝階段）
1：反應(yīng)設(shè)計
工欲善其事 ，必先利其器。在開始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解原料，試劑，溶劑，催化劑及各中間體的物理化學(xué)性質(zhì)。例如：化合物的溶解度，為選擇適宜的反應(yīng)介提供了參考；根據(jù)化合物的化學(xué)性質(zhì)，結(jié)合反應(yīng)的機(jī)理，我們可以在理論上分析反應(yīng)過程中的物料平衡，副反應(yīng)。對副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物--雜質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設(shè)計提供思路和依據(jù)。
2：后處理設(shè)計
后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個好的后處理方法，能使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。后處理設(shè)計的關(guān)鍵是利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、雜質(zhì)之間的物理化學(xué)性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主產(chǎn)物。中間體的純度，直接影響API的質(zhì)量（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、重金屬以及熾灼殘渣等）。
3：在打通工藝階段，我們還需要完成以下的研究工作。
（1） 分析部門開發(fā)初步的分析方法。
（2） 工藝雜質(zhì)研究
除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是雜質(zhì)研究中的重中之重。合成部門在此階段，通過實驗，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)。并結(jié)合文獻(xiàn)，實驗數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。判斷關(guān)鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗告訴我們：關(guān)注HPLC上主峰之后的雜質(zhì)。HPLC上主峰之前的雜質(zhì)，通過重結(jié)晶的方式，都比較容易的有效除去；而主峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過重結(jié)晶的方式有效的除去。那些物理化學(xué)性質(zhì)與API相似相近的雜質(zhì)，往往很難通過重結(jié)晶方式有效除去，對于這種情況，我們需要往前追溯其雜質(zhì)，弄清楚該雜質(zhì)的來源及衍化。同時，對于關(guān)鍵工藝雜質(zhì)，我們需要通過合成或者分離純化手段（制備HPLC），拿到樣品，通過結(jié)構(gòu)確證明確其結(jié)構(gòu)，并推斷其物理化學(xué)性質(zhì)，找出與API之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。
工藝雜質(zhì)的來源及API質(zhì)量風(fēng)險評價
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雜質(zhì)來源
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質(zhì)量風(fēng)險 |
雜質(zhì)控制措施 |
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a |
未反應(yīng)完或殘留的原料中間體 |
高 |
反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、重結(jié)晶等 |
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b |
反應(yīng)的副反應(yīng) |
高 |
反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、重結(jié)晶等 |
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c |
原料中間體中的雜質(zhì)與另一原料中間體反應(yīng) |
較高 |
控制原料中間體中的參與反應(yīng)的雜質(zhì) |
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d |
原料中間體中的雜質(zhì)與另一原料中間體中的雜質(zhì)反應(yīng) |
低 |
重結(jié)晶 |
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e |
原料中間體中的雜質(zhì)未發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng) |
低 |
重結(jié)晶 |
（3） 打通工藝的樣品與小試三批驗證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應(yīng)該基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水平的高低。故個人認(rèn)為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。
[1]：鹽型的研究
[2]：晶型的研究
對于me-too創(chuàng)新藥來說，可根據(jù)陽性藥的藥理毒理文獻(xiàn)資料，判斷IND吸收過程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。一般來說，API晶型的溶解度順序是：無定型＞亞穩(wěn)晶型＞穩(wěn)定晶型。
晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索→→①晶體的熔點、溶解度、粒度等；②晶型的穩(wěn)定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩(wěn)定性；③擬定晶型的轉(zhuǎn)晶研究→→擬定動物試驗、臨床試驗用或擬上市API晶型→→擬定晶型的工藝研究：①攪拌方法，靜置、攪拌②結(jié)晶方式（自然、冷卻、晶種）③干燥工藝（水份標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)晶水的判斷—TG、DSC、單晶培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）④制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）→→建立擬定晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（熔點、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。
[3]：影響因素預(yù)試驗---降解雜質(zhì)的研究
分析部門可用打通工藝的樣品進(jìn)行影響因素預(yù)試驗。在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善分析方法；合成部開始降解雜質(zhì)研究（降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備）。
二． 工藝路線的優(yōu)化
工藝路線優(yōu)化主要內(nèi)容：摸索路線的最佳工藝條件，關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵工藝步驟以及關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟對API的質(zhì)量風(fēng)險評估。
這部分研究包括：
1. 在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應(yīng)步驟。
2. 在不影響收率和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。
3. 盡量避免采用無水、無氧、易爆炸、易中毒工藝。
4. 盡量避免采用價格昂貴的原輔料，避免高污染的工藝。
5. 盡量對原輔料回收套用。
6. 對溫度，壓力，反應(yīng)介質(zhì)及其他參數(shù)挑戰(zhàn)性試驗。
7. 結(jié)晶工藝的優(yōu)化。
在工藝優(yōu)化階段后期，確定各步反應(yīng)的工藝步驟和工藝條件，并在確定的工藝步驟和工藝參數(shù)下，小試生產(chǎn)一批。分析部門可用改進(jìn)后的分析方法對小試樣品預(yù)全檢；如有超標(biāo)項目，分析原因，追溯工藝進(jìn)一步優(yōu)化，直到合格樣品。合成部門用合格的樣品制備精制對照品。另外還需完成中間體對照品（結(jié)構(gòu)確證圖譜），雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)）。合成部門將中間體對照品、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品、API精制對照品提供給分析部門，然后分析部門開始準(zhǔn)備API質(zhì)量研究。
三． 小試工藝驗證
工藝優(yōu)化完成之后，進(jìn)入小試工藝驗證階段。分析部門對原輔料、中間體及中間體控制的分析方法進(jìn)行初步驗證，并起草中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（試行）；分析部門對API分析方法進(jìn)行初步驗證，并起草成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；分析部門對三批小試實施全檢，并開具檢驗報告單。制劑部門，開始制劑工藝小試研究。
四． 中試工藝研究
1. 中試研究準(zhǔn)備階段
（1） 合成部
起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程（試行）、崗位操作規(guī)程（試行）、批生產(chǎn)記錄（試行）和中試設(shè)備清潔方案（試行）。
（2） 分析部
起草批檢驗記錄（試行）。
2. 中試研究實施階段
中試車間連續(xù)生產(chǎn)1-3批次，分析部驗證并修訂原輔料、中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂批檢驗記錄；初步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定包裝材料和包裝規(guī)格。
五． 中試工藝驗證
1. 中試驗證準(zhǔn)備階段
（1） 合成部
起草中試工藝驗證方案，工藝規(guī)程，崗位操作SOP，崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄。
聯(lián)合設(shè)備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗證方案，工藝用水系統(tǒng)驗證方案和生產(chǎn)設(shè)備驗證方案。
中試車間實施生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證，制定生產(chǎn)設(shè)備清潔操作規(guī)程。
（2） 分析部
分析部實施生產(chǎn)設(shè)備清潔檢測方法學(xué)驗證，起草正式穩(wěn)定性試驗方案。
2. 中試驗證實施階段
中試驗證三批，分析部對成品全檢，開始正式穩(wěn)定性試驗考察，制劑部門開始制劑中試研究工作。
IND（API部分）研發(fā)流程圖
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小試工藝研究階段 |
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流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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工藝路線開發(fā) |
工藝路線選擇 |
①工藝路線研究（包括工藝雜質(zhì)的研究） |
①起始原料的方法學(xué)研究 |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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工藝路線摸索 |
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②分析方法的開發(fā) |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
②鹽型研究 |
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樣品 |
③晶型研究 |
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③影響因素預(yù)試驗---降解雜質(zhì)的研究 |
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小試工藝優(yōu)化 |
↓ |
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↓ |
④工藝步驟，工藝參數(shù)優(yōu)化，完成質(zhì)量風(fēng)險評估 |
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↓ |
⑤工藝雜質(zhì)的分離制備（工藝雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品） |
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↓ |
⑥降解雜質(zhì)的分離制備（降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品） |
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工藝優(yōu)化 |
⑦中間體對照品 |
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↓ |
⑧API精制對照品 |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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樣品 |
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④準(zhǔn)備開始質(zhì)量研究 |
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小試工藝驗證 |
↓ |
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⑤分析方法學(xué)驗證 |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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三批小試驗證 |
⑨實施三批小試驗證 |
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↓ |
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↓ |
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⑥原輔料，中間體，中間體控制，成品質(zhì)量的初步驗證 |
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↓ |
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⑦起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行） |
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↓ |
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⑧三批小試全檢 |
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樣品 |
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中試工藝研究階段 |
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流程 |
研究工作 |
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合成 |
分析 |
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中試工藝研究 |
↓ |
⑩起草工藝規(guī)程（試行），崗位操作規(guī)程（試行），批生產(chǎn)記錄（試行） |
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↓ |
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↓ |
11中試生產(chǎn)1-3批 |
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↓ |
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9起草批檢驗記錄 |
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中試工藝研究準(zhǔn)備 |
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↓ |
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10驗證并修訂原輔料，中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行） |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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11驗證修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) |
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中試研究實施 |
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12初步穩(wěn)定性試驗 |
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↓ |
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13確定包材和包裝規(guī)格 |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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樣品 |
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中試工藝驗證 |
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12修訂工藝規(guī)程（試行），崗位操作規(guī)程（試行），批生產(chǎn)記錄（試行），并起草批包裝記錄 |
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↓ |
13潔凈區(qū)的空氣凈化驗證方案，工藝用水驗證方案，生產(chǎn)設(shè)備驗證 |
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↓ |
14清潔驗證，設(shè)備清潔操作規(guī)程 |
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↓ |
15實施三批中試驗證 |
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↓ |
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中試驗證準(zhǔn)備 |
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↓ |
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↓ |
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14設(shè)備清潔檢測方法學(xué)驗證 |
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↓ |
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15起草正式穩(wěn)定性試驗方案 |
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↓ |
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三批中試驗證 |
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↓ |
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↓ |
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↓ |
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16成品全檢 |
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↓ |
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17穩(wěn)定性試驗放樣 |
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樣品 |
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京公網(wǎng)安備11010802046783號
