原輔料相容性試驗(yàn)是研究非活性成分在產(chǎn)品質(zhì)量中的作用的一個(gè)重要組成部分。 對(duì)用于相容性研究的輔料的選擇，應(yīng)該基于對(duì)原料藥及其雜質(zhì)、輔料及其雜質(zhì)、降解途徑和藥品生產(chǎn)可能采用的工藝條件的系統(tǒng)理解[1]。
原輔料相容性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的是判斷原料藥和輔料之間是否會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)要緊緊圍繞這點(diǎn)。原輔料相容性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并無固定標(biāo)準(zhǔn)，目前常用的指導(dǎo)原則有4種。
1 QbD指導(dǎo)原則[1]
QbD指導(dǎo)原則中原料藥與輔料的比例均為1:1，混合形成二元混合物，在25℃/60%RH和40℃/75%RH條件下，分別在敞口和密閉容器中放置一個(gè)月。
2 《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]
化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則確定了原料藥與輔料的比例：輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按原料藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤(rùn)滑劑等），可按原料藥：輔料=20：1的比例混合，但何為用量較大，用量較小，并無明確的比例規(guī)定，相容性研究具體內(nèi)容如下：
3 原輔料相容性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[3]
3.1原輔料相容性試驗(yàn)-針對(duì)國(guó)內(nèi)申報(bào)項(xiàng)目
3.2原輔料相容性試驗(yàn)-針對(duì)國(guó)外申報(bào)項(xiàng)目
4 ICH[4]
原輔料相容性研究在ICH 藥品研發(fā)Q8（R2）2.1.2 Excipients部分中也有明確要求（第3頁），具體內(nèi)容如下：
輔料
申報(bào)者應(yīng)針對(duì)各種輔料的作用，詳述其選擇過程，配比以及可能影響的藥物制劑性能（如穩(wěn)定性、生物利用度）或可生產(chǎn)性。處方中應(yīng)包括藥物制劑生產(chǎn)中所用到的所有物質(zhì)，不論其是否出現(xiàn)在成品中（如：工藝輔助劑）。必要時(shí)，應(yīng)建立輔料之間的相容性（比如雙重防腐系統(tǒng)中防腐劑的組合）。同時(shí)，應(yīng)闡述輔料（如抗氧劑、滲透促進(jìn)劑、崩解劑、控釋劑）是否能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用，是否能在預(yù)期的有效期內(nèi)發(fā)揮作用?？赡艿那闆r下，可以利用有關(guān)輔料性能的資料，來論證輔料的選擇和質(zhì)量屬性，并支持證明藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性（3.2.P.5.6）。
有關(guān)輔料安全性方面的資料，可以被交叉引用（3.2.P.4.6）。
綜上所述，目前尚無統(tǒng)一的原輔料相容性試驗(yàn)設(shè)計(jì)指南，因此在設(shè)計(jì)原輔料相容性試驗(yàn)時(shí)應(yīng)充分考慮原料藥、輔料的理化性質(zhì)。
5.實(shí)驗(yàn)考慮
5.1輔料種類與比例
仿制藥開發(fā)過程中，原研品輔料種類基本都能查詢到，按照原研品輔料種類做實(shí)驗(yàn)即可。但是輔料用量大多不能查到，當(dāng)不確定輔料用量時(shí)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)原料藥占比來確定原料藥和輔料的比例。例如，原料藥占20%，輔料最多是80%，原料藥：輔料＝1:8；原料藥占50%，輔料最多是50%，原料藥：輔料＝1:1；也可參考以上四種指導(dǎo)原則。
5.2實(shí)驗(yàn)條件
原輔料相容性實(shí)驗(yàn)條件設(shè)計(jì)可參考以上四種指導(dǎo)原則或2020版中國(guó)藥典9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。雖然實(shí)驗(yàn)條件多是在高溫、高濕和強(qiáng)光條件下，但具體藥物具體分析，并不需要三種條件都做。例如，在已知原料藥光不穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，要取消強(qiáng)光條件，并對(duì)樣品避光處理。主輔料相容性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的是判斷原料藥和輔料是否會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，高溫、高濕和強(qiáng)光條件僅是來加速化學(xué)反應(yīng)發(fā)生的速度。
5.3實(shí)驗(yàn)指標(biāo)
原輔料相容性的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)一般包括：物理外觀、含量、有關(guān)雜質(zhì)、水分等。除此之外，根據(jù)原料藥的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，比如考察pH值、晶型、熔點(diǎn)等。在一般原輔料相容性試驗(yàn)中，物理外觀、含量、有關(guān)雜質(zhì)、水分均需測(cè)定。樣品含量的測(cè)定存在一定爭(zhēng)議。有些人認(rèn)為樣品吸濕會(huì)導(dǎo)致含量下降，從而影響結(jié)果的判斷；有些人認(rèn)為含量是樣品的重要控制指標(biāo)，在分析驗(yàn)證方法無法對(duì)所有潛在雜質(zhì)監(jiān)控時(shí)，含量是重要佐證。筆者認(rèn)為，吸濕問題可通過控制室內(nèi)濕度和單獨(dú)稱樣來避免，含量需要測(cè)定。
5.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果
由于原輔料相容性實(shí)驗(yàn)樣品眾多，也常常出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)。例如數(shù)據(jù)忽上忽下，造成這種數(shù)據(jù)的主要原因是樣品沒有混勻，所以不同取樣時(shí)間的數(shù)據(jù)呈鋸齒狀。故原輔料相容性試驗(yàn)數(shù)據(jù)看趨勢(shì)變化。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)趨勢(shì)性下降，首先要排除原料藥的影響，若原料藥在劇烈條件下也發(fā)生降解，則不是原料藥和輔料的問題。再排除原料藥影響的基礎(chǔ)上，含量下降多少，有關(guān)物質(zhì)增加多少可以認(rèn)定兩者不相容呢，這并沒有固定的標(biāo)準(zhǔn)。一般有關(guān)物質(zhì)增加3%，含量下降3%以上，就可以說明原料藥和輔料不相容。
6.總結(jié)
原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的原輔料配比、實(shí)驗(yàn)條件并不能完全模擬制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，故實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示原料藥和輔料存在不相容問題，但并不影響產(chǎn)品開發(fā)繼續(xù)使用該輔料。例如，硬脂酸鎂與原料藥發(fā)生反應(yīng)生成新的化合物，在已知原料藥和除硬脂酸鎂以外的所有輔料并無相互作用的基礎(chǔ)上，制劑研究者采用硬脂酸鎂外加來減少和原料藥的接觸，所得樣品雜質(zhì)低于未知雜質(zhì)的限量，穩(wěn)定性良好。
注意：原輔料相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示原料藥和輔料不相容并不代表該輔料一定不能用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅是為制劑研究者提示某些輔料和原料藥存在相容性風(fēng)險(xiǎn)，至于輔料能不能用需要綜合考慮。
[1] “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)” 理念應(yīng)用于仿制藥申報(bào)(ANDA)速釋制劑示例.
[2] 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則.
[3] 原輔料相容性實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程.
[4] 藥物原輔料相容性研究要求、不相容情形及篩選試驗(yàn)。
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