摘要
提高ICH《E6：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)是涉及人類參與者的臨床試驗(yàn)的國際性倫理和科學(xué)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。遵循 GCP 開展臨床試驗(yàn)將有助于確保試驗(yàn)參與者的權(quán)益、安全和健康得到保護(hù)，并且確保臨床試驗(yàn)結(jié)果可靠。GCP 是各國藥品監(jiān)管部門對(duì)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)督管理的重要依據(jù)。同時(shí)，GCP 是 ICH 的一級(jí)指導(dǎo)原則，充分實(shí)施該原則是認(rèn)定 ICH 成員資格的重要條件之一。文章旨在介紹此次修訂的背景、修訂進(jìn)展及修訂的亮點(diǎn)，有助于我國各界充分了解 E6(R3)原則及附件 1的修訂意涵，為后續(xù)遵循和實(shí)施 E6(R3)奠定基礎(chǔ)。
自 1996 年以來，ICH E6 發(fā)布[1]已有 20 多年，臨床試驗(yàn)愈加復(fù)雜，尤其體現(xiàn)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、技術(shù)應(yīng)用、數(shù)據(jù)量以及不斷涌現(xiàn)的深入?yún)⑴c臨床試驗(yàn)各個(gè)環(huán)節(jié)的服務(wù)供應(yīng)商等方面。2016 年發(fā)布的E6 第 2 次修訂版，即 E6(R2)[2]增補(bǔ)了大量內(nèi)容，闡述新興的電子數(shù)據(jù)使用與風(fēng)險(xiǎn)管理流程。而GCP 在應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和技術(shù)創(chuàng)新的快速發(fā)展仍存在一定的不足。
為了更好地應(yīng)用于日益復(fù)雜臨床試驗(yàn)，ICH 于 2017 年初發(fā)布了“GCP 革新”的反思文件[3]，計(jì)劃在《E8(R1)：臨床研究的一般考慮》修訂取得進(jìn)展后啟動(dòng)對(duì) E6(R2)的修訂。
一、修訂工作進(jìn)展
2019 年 11 月，隨著 E6(R3)概念文件[4]、業(yè)務(wù)計(jì)劃[5]和工作計(jì)劃[6]獲得 ICH 大會(huì)批準(zhǔn)，專家工作組(Expert Working Group，EWG)正式成立，啟動(dòng)對(duì) E6 進(jìn)行第 3 次修訂(R3)。我國國家藥品監(jiān)督管理局作為 ICH 管理委員會(huì)成員，首次派出專家參與到 ICH GCP 的修訂之中。
根據(jù)本次修訂計(jì)劃，首先進(jìn)行的是對(duì)原則、附件 1-對(duì)干預(yù)性臨床試驗(yàn)的考慮、術(shù)語和附錄的修訂，此部分內(nèi)容將替代現(xiàn)行的 E6(R2)對(duì)干預(yù)性臨床試驗(yàn)的要求。此外，EWG 還將針對(duì)新技術(shù)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用，起草“附件 2-對(duì)干預(yù)性臨床試驗(yàn)的額外考慮”，在原則及附件 1 的基礎(chǔ)之上提出額外要求[7]。
2023 年 5 月，在 EWG 全體成員努力之下，E6(R3)原則及附件 1 啟動(dòng)在全球范圍內(nèi)公開征求意見[8]。2023 年 5 月 29 日，國家藥品監(jiān)督管理局 ICH 辦公室工作專欄中發(fā)布了“關(guān)于公開征求ICH《E6(R3)：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》指導(dǎo)原則及附件 1 草案的通知”，啟動(dòng)了在我國公開的征求意見工作[9]。根據(jù) EWG 擬訂的工作計(jì)劃，最快將于 2024 年完成原則和附件 1 的修訂，之后轉(zhuǎn)由各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過各自行政程序完成實(shí)施[6]。對(duì)于附件 2，在 2023 年 6 月中旬的ICH 大會(huì)上，E6(R3)附件 2 亞組已經(jīng)開始了起草工作，計(jì)劃最快于 2024 年公開征求意見[6]。
二、E6(R3)公開征求意見稿(以下簡稱 E6(R3))原則及附件 1 修訂亮點(diǎn)
本次 E6(R3)承繼了 E6(R2)和 E8(R1)的修訂成果，繼續(xù)在質(zhì)量管理上推行基于風(fēng)險(xiǎn)并與風(fēng)險(xiǎn)相稱的方法，提供靈活性更高、且適應(yīng)臨床試驗(yàn)中的技術(shù)進(jìn)步和日益多樣化數(shù)據(jù)的指導(dǎo)意見。在與 E8(R1)原則保持一致的基礎(chǔ)上，通過對(duì) E6(R2)的文字和內(nèi)容進(jìn)行重寫和重構(gòu)來制定臨床試驗(yàn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵原則及要求。本次修訂包括以下主要亮點(diǎn)。
2.1 尊重并鼓勵(lì)臨床試驗(yàn)參與者
在涉及臨床試驗(yàn)參與者的表述時(shí)，將“subject”這一可指代物品的用詞全部替換為指代人的“participant”，更好地體現(xiàn)對(duì)加入到臨床試驗(yàn)的患者/健康人的尊重，肯定他們通過臨床試驗(yàn)作出的貢獻(xiàn)。同時(shí)，鼓勵(lì)從試驗(yàn)構(gòu)思與設(shè)計(jì)階段聽取參與者的意見和建議，便于試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)收集，有助于最終結(jié)果能更好地惠及試驗(yàn)參與者及未來的患者。
此外，本次修訂中還充分體現(xiàn)了對(duì)未成年參與者的重視。在機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì)/獨(dú)立倫理委員會(huì)等章節(jié)中列出專門條目，提出對(duì)未成年參與者的知情要求。新增了術(shù)語“assent”(未成年人的同意)，與的“consent”(成年人的同意)進(jìn)行區(qū)分。
2.2 強(qiáng)調(diào)靈活性以適應(yīng)技術(shù)進(jìn)步和方法學(xué)演進(jìn)
將傳統(tǒng)的“章節(jié)式”的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦菀撞鸱值?ldquo;原則+附件”形式，即以高度包容性、廣泛適用性的原則及解釋為基礎(chǔ)，對(duì)含各類使用場景的附件進(jìn)行延展。后續(xù)可通過對(duì)附件的調(diào)整來適應(yīng)變化發(fā)展的臨床試驗(yàn)生態(tài)，盡可能減少法規(guī)制定固有的滯后性。
此次修訂的原則，是在有效支持試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施方法使用的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)隨著技術(shù)和方法學(xué)的進(jìn)步，保持在各種臨床試驗(yàn)類型和情形下的適用性，具體體現(xiàn)在通過增加新術(shù)語等方式與新技術(shù)接軌。另外，臨床試驗(yàn)使用新技術(shù)時(shí)應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，以適應(yīng)各個(gè)試驗(yàn)的特有設(shè)計(jì)及參與者特征。強(qiáng)調(diào)新技術(shù)的使用應(yīng)切合目的，不應(yīng)為了使用而使用。
2.3 繼續(xù)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、相稱性以及質(zhì)量等關(guān)鍵要素
在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施中，E6(R3)繼續(xù)推行基于風(fēng)險(xiǎn)并與風(fēng)險(xiǎn)相稱的方法[10]。在保障參與者的權(quán)益、安全和健康并確保試驗(yàn)結(jié)果可靠的前提下，臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)應(yīng)考慮操作的可行性，以及避免不必要的復(fù)雜性。在與風(fēng)險(xiǎn)相稱的范圍內(nèi)，適當(dāng)減少臨床試驗(yàn)各方的負(fù)擔(dān)，將各類資源聚焦于“關(guān)鍵質(zhì)量因素”之上。這種聚焦并不是對(duì)其他要素不重視，而是保障各個(gè)環(huán)節(jié)及配套的系統(tǒng)、措施、方法等所有試驗(yàn)實(shí)施與風(fēng)險(xiǎn)相稱。
E6(R3)中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相稱性的思想還體現(xiàn)在從試驗(yàn)早期設(shè)計(jì)到整個(gè)全過程，不斷吸納來自包括未來患者、研究者等各方的建議，使 GCP 的基本原則和所有要求能夠以多樣的方式達(dá)成，而非傳統(tǒng)的一刀切。例如，在所在國法規(guī)允許的情況下，對(duì)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR)進(jìn)行帶有分析評(píng)估的累積性報(bào)告，而非全部都進(jìn)行快速報(bào)告[10]。
2.4 將“數(shù)據(jù)管理”拓展為“數(shù)據(jù)治理”，并獨(dú)立成章
隨著技術(shù)進(jìn)步，申辦者、研究者和服務(wù)供應(yīng)商越來越多地參與到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)流的每一個(gè)環(huán)節(jié)。雖然 E6(R2)已做了一定的增補(bǔ)，但沿用基于紙質(zhì)數(shù)據(jù)管理體系起草的相關(guān)要求已無法適應(yīng)當(dāng)前的實(shí)際情況。臨床試驗(yàn)中使用的電子系統(tǒng)，從專門為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和部署，已經(jīng)演化到部分專用系統(tǒng)和各方現(xiàn)有系統(tǒng)(如，醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)等)的整合。E6(R3)中“數(shù)據(jù)管理”拓展為“數(shù)據(jù)治理”，將既往與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的要求進(jìn)行整合、重構(gòu)和更新，單獨(dú)形成“數(shù)據(jù)治理”新章節(jié)。不再將對(duì)數(shù)據(jù)的要求分散于“研究者”和“申辦者”章節(jié)，避免造成大量重復(fù)。同時(shí)，該章節(jié)也是與 E9(R1)中提出的與統(tǒng)計(jì)相關(guān)要求的橋接。
2.5 澄清各方關(guān)注的重點(diǎn)
為了減少誤讀、錯(cuò)讀等過度解讀，在聽取各界意見的基礎(chǔ)上，此次 E6(R3)修訂對(duì)各類事項(xiàng)進(jìn)行了澄清，主要包括以下內(nèi)容。
2.5.1 明確適用范圍
將 E6(R3)的適用范圍明確為“擬向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交的試驗(yàn)用藥品的干預(yù)性臨床試驗(yàn)”。對(duì)于其他性質(zhì)和類型的試驗(yàn)是否適用 E6(R3)，則依照各國法規(guī)要求而定。
2.5.2 明確劃分臨床試驗(yàn)相關(guān)方責(zé)任的原則
隨著臨床試驗(yàn)類型和組織形式的不斷豐富，以及供應(yīng)商的服務(wù)日益細(xì)化，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)各方的工作、職責(zé)或功能(以下簡稱活動(dòng))出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、授權(quán)和分包的現(xiàn)象，因此增加了對(duì)各方進(jìn)行權(quán)責(zé)劃分的難度。E6(R3)對(duì)此進(jìn)行了澄清，明確劃分臨床試驗(yàn)相關(guān)方責(zé)任的原則，并對(duì)部分涉及申辦者和研究者的職責(zé)提出了明確的要求。
2.5.3 更新監(jiān)查相關(guān)的定義和要求
隨著監(jiān)查面對(duì)的電子數(shù)據(jù)逐漸增多，范圍從原始數(shù)據(jù)核對(duì)拓寬到原始數(shù)據(jù)及其元數(shù)據(jù)的核對(duì)，并伴隨中心化監(jiān)查(包括醫(yī)學(xué)監(jiān)查)等新監(jiān)查方法的引入，監(jiān)查的定義和要求都出現(xiàn)了新的變化。為方便各方的理解與執(zhí)行，E6(R3)對(duì)監(jiān)查相關(guān)的定義和要求作了進(jìn)一步闡述和更新。
2.5.4 其他關(guān)注重點(diǎn)的回應(yīng)
對(duì)使用試驗(yàn)現(xiàn)場已有系統(tǒng)的要求、人員資質(zhì)和培訓(xùn)的要求、數(shù)字化的條件下如何進(jìn)行必備記錄的保存、安全性信息報(bào)告的處理和審閱等，E6(R3)作了進(jìn)一步的澄清和明確。此外，考慮國際協(xié)調(diào)的復(fù)雜性，E6(R3)在適當(dāng)?shù)奈恢昧粝铝吮匾呐c各國現(xiàn)行監(jiān)管要求相適應(yīng)的接口。這也體現(xiàn)了 E6(R3)的兼容性，即保證 GCP 各項(xiàng)要求與各國之間保持原則性一致，同時(shí)為不同國家結(jié)合監(jiān)管實(shí)際留下余量。
三、E6(R3)原則及附件 1 更新要點(diǎn)
本次修訂前，EWG 通過全球調(diào)研進(jìn)行了差距分析，對(duì) E6(R2)各章節(jié)面臨的挑戰(zhàn)和需要修訂的內(nèi)容進(jìn)行了梳理，并針對(duì)不同章節(jié)采取了包括新增、重構(gòu)、部分增刪等不同程度修訂的策略。原則和附件 1 各章節(jié)因此發(fā)生了不同程度的變化，部分更新要點(diǎn)介紹如下[10]。
3.1 原則部分
E6(R3)對(duì)原則部分進(jìn)行了重構(gòu)，數(shù)量縮減到了 11 條，內(nèi)容上在原有基礎(chǔ)上新增了 2 個(gè)主題。同時(shí)增加了大量的解釋說明，方便讀者在各種場景下理解和實(shí)踐 GCP 的原則。
3.1.1 新增原則
①風(fēng)險(xiǎn)相稱性原則，強(qiáng)調(diào)各方應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注與試驗(yàn)參與者及結(jié)果可靠性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，以及常規(guī)診療風(fēng)險(xiǎn)以外的風(fēng)險(xiǎn)。
②各方的作用及責(zé)任原則，提出了申辦者對(duì)其活動(dòng)的轉(zhuǎn)移以及研究者的授權(quán)行為均應(yīng)進(jìn)行明確并適當(dāng)?shù)挠涗?，并?yīng)分別對(duì)他們轉(zhuǎn)移或授權(quán)出去的活動(dòng)保持適當(dāng)監(jiān)督。
3.1.2 原則修訂
①倫理原則，新增了試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)仔細(xì)考慮科學(xué)性目標(biāo)和目的要求，避免不必要地排除特定參與人群。
②知情同意原則，新增了知情同意的過程需要考慮試驗(yàn)的相關(guān)方面，例如參與者的特征、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、醫(yī)療干預(yù)的預(yù)期獲益和風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)實(shí)施的環(huán)境和背景(例如，在緊急情況下進(jìn)行的試驗(yàn))，以及告知參與者(或其法定代理人)并獲得知情同意可能使用的技術(shù)手段。
③機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì)/獨(dú)立倫理委員會(huì)審查原則，新增了應(yīng)按照適用的法規(guī)要求對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行定期審查的要求。
④與科學(xué)性相關(guān)的原則，也提出了定期審查當(dāng)前的科學(xué)知識(shí)和方法，以確定是否需要對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整。
⑤人員資質(zhì)相關(guān)的原則，明確臨床試驗(yàn)每個(gè)環(huán)節(jié)的人員均應(yīng)具有相應(yīng)的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)資質(zhì)以承擔(dān)相關(guān)職責(zé)。
⑥質(zhì)量相關(guān)的原則，明確質(zhì)量要求應(yīng)融入到臨床試驗(yàn)的科學(xué)和操作層面的設(shè)計(jì)及
實(shí)施過程中；臨床試驗(yàn)期間生成的信息質(zhì)量和數(shù)量應(yīng)足以支持良好的決策。⑦針對(duì)方案的原則，除了要求方案以及方案執(zhí)行所需的計(jì)劃或文件需清晰、簡潔、具備操作性，還指出設(shè)計(jì)完善的試驗(yàn)方案是保護(hù)參與者并產(chǎn)生可靠結(jié)果的基礎(chǔ)。⑧可靠的結(jié)果原則，強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)流程應(yīng)支持研究的主要目的，同時(shí)提出應(yīng)通過對(duì)數(shù)據(jù)完整性的管理，采用高效且管控良好的流程來管理試驗(yàn)記錄。對(duì)試驗(yàn)公開透明的要求，也包含在了本條原則中。
⑨試驗(yàn)用藥品原則，新提出了要求試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)、處理和標(biāo)簽應(yīng)與研究治療分配保持一致，而在盲法試驗(yàn)中應(yīng)保持盲態(tài)，同時(shí)各方應(yīng)采取措施保證提供給試驗(yàn)參與者的試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量。
3.2 附件 1
3.2.1 知情同意
明確可以用多樣化的手段提供知情信息，并澄清知情同意信息的要求。此外，加入專門條款以應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件等特殊情況。單獨(dú)對(duì)未成年人知情同意相關(guān)的內(nèi)容提出了要求，包括提供與年齡相適應(yīng)的同意信息，將與未成年人進(jìn)行討論作為同意過程的一部分，適用時(shí)獲得其同意方可入組試驗(yàn)，以及達(dá)到法定同意的年齡應(yīng)考慮重新同意的過程。
3.2.2 資質(zhì)培訓(xùn)與授權(quán)
在資質(zhì)證明方面，允許以相對(duì)靈活的方式進(jìn)行歸檔和更新。同時(shí)，給出了試驗(yàn)人員的培訓(xùn)的總體要求，強(qiáng)調(diào)培訓(xùn)內(nèi)容與所授權(quán)的試驗(yàn)活動(dòng)應(yīng)匹配。明確了申辦者和研究者之間就服務(wù)供應(yīng)商選擇相關(guān)的要求，以及對(duì)研究者向服務(wù)供應(yīng)商轉(zhuǎn)移或授權(quán)試驗(yàn)相關(guān)活動(dòng)的要求。此外，澄清了對(duì)授權(quán)記錄的要求。
3.2.3 監(jiān)查與質(zhì)量管理
明確了監(jiān)查是主要的質(zhì)量控制活動(dòng)之一，并提出對(duì)中心化監(jiān)查、實(shí)地或遠(yuǎn)程研究現(xiàn)場的監(jiān)查要求。給出了監(jiān)查策略的考慮點(diǎn)，并指出需與試驗(yàn)用藥品在特定試驗(yàn)人群中的風(fēng)險(xiǎn)相匹配。質(zhì)量管理方面，進(jìn)一步澄清了影響試驗(yàn)參與者安全、結(jié)果可靠性的關(guān)鍵質(zhì)量因素的評(píng)估和管理要求。鼓勵(lì)采取相稱性的方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，要求申辦者應(yīng)設(shè)立區(qū)分重要偏離的標(biāo)準(zhǔn)。
3.2.4 記錄與必備文件
隨著試驗(yàn)信息已經(jīng)擴(kuò)至文件和數(shù)據(jù)，本次修訂中，文件和必備文件被合并為新術(shù)語“essential records”(暫譯為必備文件)，源數(shù)據(jù)和源文件合并為新術(shù)語“源記錄”。本次更新中，針對(duì)“什么是必備文件”提供了指導(dǎo)性建議，澄清了必備文件的內(nèi)容及如何維護(hù)的相關(guān)內(nèi)容，也明確了所有試驗(yàn)均適用及可能適用的必備文件。
3.2.5 數(shù)據(jù)治理及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)
本次修訂中，新增了數(shù)據(jù)治理章節(jié)并對(duì)各類計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提出了更新的要求，同時(shí)新增了數(shù)據(jù)采集工具、元數(shù)據(jù)、簽名等術(shù)語。
強(qiáng)調(diào)了盲態(tài)等特定流程的重要性，并對(duì)破盲提出了相應(yīng)的要求。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)要求使用切合目的、設(shè)計(jì)、實(shí)施和管理、基于風(fēng)險(xiǎn)并與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的方式。相關(guān)要求應(yīng)與計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)以及數(shù)據(jù)或活動(dòng)對(duì)于整個(gè)流程的重要程度相匹配。另外還包括對(duì)元數(shù)據(jù)含義的澄清。
四、總結(jié)
E6(R3)修訂的目的是促進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施方面的創(chuàng)新，同時(shí)提供指導(dǎo)以確保參與者安全，并使臨床試驗(yàn)產(chǎn)生可靠的結(jié)果[10]。
本次 E6(R3)修訂，基于 E6(R2)不同章節(jié)差距的大小和性質(zhì)的差異，采用了不同的修訂策略。E6(R3)征求意見稿在內(nèi)容和形式上均進(jìn)行了革新，解決既往 E6 施行中各方累積的問題與痛點(diǎn)，有助于更好地應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的快速演進(jìn)。
值得注意的是，本次 E6(R3)征求意見稿中存在較多與各國現(xiàn)行法規(guī)的接口，提高了兼容性。同時(shí)，征求意見階段需對(duì)現(xiàn)行法規(guī)進(jìn)行梳理，確?？赡艽嬖诘拿芑驔_突能夠及時(shí)與 EWG進(jìn)行溝通，并得到解決或澄清。本次修訂進(jìn)行了結(jié)構(gòu)調(diào)整，使得部分內(nèi)容除了在章節(jié)內(nèi)前后關(guān)聯(lián)，還有跨章節(jié)關(guān)聯(lián)，要求讀者閱讀時(shí)結(jié)合相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行理解。
參考文獻(xiàn)
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[7] ICH．ICH E6 (R3) guideline for good clinical practice annex-2[EB/OL]．(2023-04-28)[2023-07-01]．https://database．ich．org/sites/default/files/ICH_E6％28R3％ 29_Annex2_ConceptPaper_2023_0405．pdf．
[8] ICH．The ICH E6(R3) draft guideline presentation available now on the ICH website[EB/OL]．(2023-06-13)[2023-07-01]．https://www．ich．org/news/ich-e6r3-draft guideline-presentation-available-now-ich-website．
[9] 國家藥品監(jiān)督管理局 ICH 辦公室．關(guān)于公開征求 ICH《E6(R3)：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》指導(dǎo)原則及附件 1 草案的通知[EB/OL]．(2023-05-29)[2023-07-01]．https://www．cde．org．cn/ichWeb/news/getNewsDetail/2/fd1a2e7f52a8593c404592ba7eea5200/3．
[10]ICH．Good clinical practice(GCP) E6(R3) draft version[EB/OL]．(2023-05-19)[2023-07-01]．https://database．ich．org/sites/default/files/ICH_E6％28R3％29_DraftGuideline_2023_0519．pdf．
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
