新藥上市后，常會有一些變更，增加制劑生產(chǎn)場地是較為常見的一類變更。
針對這類變更，申請人需要做哪些研究工作？
首先要進(jìn)行變更的評估，增加制劑生產(chǎn)場地，會同時發(fā)生其它并行的一些變更嗎？如發(fā)生，需要一起進(jìn)行評估，并將最高級別的變更定為最終變更類別。
需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證研究和動態(tài)核查嗎？與省局溝通，按照上市后變更技術(shù)指南進(jìn)行相關(guān)的變更研究。
在此感謝各位同行各種獻(xiàn)計獻(xiàn)策。
下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。“我們是在學(xué)習(xí)中進(jìn)步”，與同行共勉。
IND相關(guān)問題：
問題1：請問IND無菌制劑的毒理批，可以在不是GMP條件的實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)么？
A:可以的。但要評估毒理批不在無菌條件生產(chǎn)是否會影響動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，當(dāng)產(chǎn)生不在預(yù)料中的結(jié)果時，需要區(qū)分是有菌產(chǎn)生的還是化合物本身產(chǎn)生的。
問題2:請問臨床期間延長效期，24個月穩(wěn)定性時間點(diǎn)及以后，直接外推18個月的嗎？
A:我的理解是不管臨床藥品還是商業(yè)化的藥品，都是應(yīng)用于人體的，只是影響面大小的問題?？赡芘螖?shù)量上可以放松因?yàn)榕R床期批次都比較有限尤其是早期。但是如果外推效期超過Q1E，我個人認(rèn)為風(fēng)險也挺大的。畢竟臨床期的產(chǎn)品我們還在研究階段，對藥品的各個方面的認(rèn)識還在逐漸摸索的過程中。可能在效期的確定上更要謹(jǐn)慎吧。
問題3:請教個問題，生產(chǎn)中一步用到了醋酸鈀催化，該步溶殘要不要考慮醋酸根？
A:至少需要檢測數(shù)據(jù)支持它不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。NDA申報時需要一些清除數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)，用于制定最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
問題4:請問化藥1類IND，有不做致突變雜質(zhì)風(fēng)險評估的案例么？不做的話CDE會不會會批？
A：目前案例來看，應(yīng)該都需要評估的。ICH M7指南是適用于臨床用藥。I期藥學(xué)指南中也明確提到需要評估致突變雜質(zhì)的風(fēng)險。
問題5:如果采用國外收錄的輔料國內(nèi)沒有收錄，臨床使用過的，申請國內(nèi)IND時，對于輔料做哪些工作？，是不是做些鑒別安全性檢查就可以了？
A:新型輔料提供的東西挺多的，要按照輔料登記的資料，能提供的盡量提供，合成路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是最基本的，如果國外有DMF，可以要過來翻譯一下提供。我們之前有報過一個IND項(xiàng)目，輔料沒有在CDE登記，被要求提供過輔料生產(chǎn)的相關(guān)資料，我們就是把DMF要過來翻譯之后遞交的。
問題6:半固體外用制劑產(chǎn)品，如果IND樣品檢驗(yàn)放行時，其質(zhì)量均符合COA質(zhì)量要求，但是在涂抹使用時感覺樣品不是很細(xì)膩，偶爾感覺局部地方還有團(tuán)聚物，但手指抹兩下，又能均勻分散，請問這種情況，IND注冊申報以及后續(xù)做I期臨床實(shí)驗(yàn)時，會不會有什么風(fēng)險？
A:所述情況在IND階段和臨床1期應(yīng)該問題不大，臨床1期可能更關(guān)注外用制劑的入血情況和外用時刺激性過敏性這類。但如問題描述，如果產(chǎn)品質(zhì)量存在硬傷，可能會影響到后期臨床。
補(bǔ)充問題：類似的外用制劑如果到Ⅱ、Ⅲ期處方工藝有重點(diǎn)變更，臨床數(shù)據(jù)之間如何橋接？
A:參考《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行變更研究。
問題7:請問下大家原料藥有沒做晶型含量的？另外，怎么排除原料藥中的無定型？
A:一般培養(yǎng)單晶測到的XRD可以默認(rèn)為是沒有無定形的晶型，另外有單晶數(shù)據(jù)后XRD也可以計算純晶型的衍射圖的。晶型定量，沒有對照品是無法實(shí)現(xiàn)的，不僅需要主晶型的對照，還需要雜質(zhì)晶型的對照。一般都是要做標(biāo)曲進(jìn)行定量。
問題8:有沒有遇到過溝通交流會提交超過60個工作日，尚未收到全部的意見的情況？我們現(xiàn)在有個項(xiàng)目超時十多天了，項(xiàng)目管理的電話也打不通，請問大家有什么解決辦法嗎？
A:找項(xiàng)目管理員和郵件溝通。
問題9:如果某個產(chǎn)品口服給藥為A適應(yīng)癥，肌注給藥為B適應(yīng)癥。若改為肌注給藥A適應(yīng)癥，那么以幾類申報比較合適呢？
A:可以嘗試肌注給藥新增適應(yīng)癥。
問題10:ICH中規(guī)定雜質(zhì)報告限度為0.05%（≤2g/天）,有關(guān)物質(zhì)分析方法是否可以直接像中國藥典一樣，設(shè)置一個靈敏度溶液（0.05%），小于靈敏度溶液主峰峰面積的峰忽略不計？應(yīng)該就是一個報告限？
A:1.可以設(shè)定一個靈敏度溶液；2. 小于靈敏度的峰不略不計，實(shí)操過程您得注意一下，您可能不能用 0.05%，0.0465%這種可能會被色譜軟件踢除，導(dǎo)致你的數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，因此，您可能需要計算小于0.05的峰，另外在雜質(zhì)trending 過程，也可以發(fā)現(xiàn)某些雜質(zhì)不是一下子就跳出來，很大的，可能T0 的時候0.04% 被拒掉了而已；3.結(jié)果報告，總雜計算，就按您的 reporting threshold 來進(jìn)行報告。
問題11:請問有API為鹽對照品賦值是怎么進(jìn)行的？
A:有兩種賦值的方式，一種是按游離堿的方式，一種是按鹽的方式，選擇其中一種即可。
NDA相關(guān)問題：
問題12:請問已上市藥品增加適應(yīng)癥，按新藥開發(fā)，獲批后是用原來的批準(zhǔn)文號，還是會發(fā)新的批準(zhǔn)文號么？
A:同一個廠家，就是原批準(zhǔn)文號?？梢詮腃DE已上市的信息里看，澤布替尼為例。
問題13:上市后增加制劑生產(chǎn)場地，屬于備案的變更，備案之前是否需要做3批驗(yàn)證，備案時需要遞交質(zhì)量和穩(wěn)定性的可比性研究數(shù)據(jù)嗎?備案前生產(chǎn)的這三批產(chǎn)品是否可以上市銷售?備案后省局啟動GMP現(xiàn)場核查是否還要再動態(tài)生產(chǎn)三批?
A:上市后變更的驗(yàn)證批，通過GMP檢查應(yīng)該是可以銷售的，前提是需要跟省局溝通；同時也要看制劑類型，不管在國家局還是省局都要提前做完制劑研究，這類變更需不需要動態(tài)，要和省局先溝通。
生產(chǎn)廠地變更評估為中等變更，只是想讓省局去負(fù)責(zé)監(jiān)管。實(shí)際操作還是和補(bǔ)充申請差不多，審評，核查，藥檢，基本都要做。時間線也會拉的很長。新增產(chǎn)線的驗(yàn)證批省局備案的話，能不能銷售可以和省局咨詢，但多半不能上市銷售。場地變更，不會檢查你的靜態(tài)，省局要核查都做完了才會給你備案。江蘇省都不會讓你走網(wǎng)上辦事大廳的備案系統(tǒng)。
問題14:請教一個問題，已上市的制劑通過變更生產(chǎn)場地獲批了兩個生產(chǎn)場地，這兩個場地在不同的公司，對應(yīng)的說明書和包裝標(biāo)簽上是否同時列出兩個不同的生產(chǎn)企業(yè)和生產(chǎn)地址呢？還是在哪個場地生產(chǎn)的就只列那一個生產(chǎn)企業(yè)？
A:江蘇局目前的要求，若兩個地址同時生產(chǎn)，說明書和標(biāo)簽兩套；但是CDE要求是一份說明書上體現(xiàn)兩個地址。
問題15:請問有見到過OTC說明書印制在小盒內(nèi)側(cè)的嗎？
A:以前有見過，在無菌眼膏產(chǎn)品中。
問題16:新藥項(xiàng)目使用的API和雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（自己合成標(biāo)化），在NDA獲批前，是否需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)備案？
A:一般需要進(jìn)行備案。穩(wěn)妥的做法是批準(zhǔn)之前進(jìn)行。如果沒有完成，在批件中會留作業(yè)需要盡快完成對照品的備案。
問題17:我們購買了EP的雜質(zhì)對照品，但是其COA上并未標(biāo)注含量，類似這種情況，大家是如何處理？
A:這里限定了按照Ph. Eur. monograph檢驗(yàn)時可以用100%。不能用于其他情況。如果用于校正因子測定，我認(rèn)為需要標(biāo)定賦值，不能直接用100%。
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