介紹
治療性分子有時被凍干以達(dá)到可接受的作為商業(yè)藥品的保質(zhì)期。然而，凍干是一個昂貴的過程，處理時間長，因此減少凍干周期時間是工業(yè)關(guān)注的一個領(lǐng)域。隨著ICHQ8(R2)的推出，從監(jiān)管的角度和質(zhì)量的角度來看，質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)的應(yīng)用正在成為一種期望。QbD的目標(biāo)是在過程中質(zhì)量控制，而不是在過程結(jié)束時離線監(jiān)控。凍干過程基于傳熱傳質(zhì)的基本原理，因此非常適合應(yīng)用QbD原理設(shè)計。
過程分析技術(shù)(PAT)和設(shè)計空間是QbD的兩個關(guān)鍵要素。隨著PAT技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在有許多在線監(jiān)測工具可用于監(jiān)測和/或控制凍干過程的各個步驟。此外，關(guān)注冷凍干燥過程QbD的論文數(shù)量正在增加，這強(qiáng)調(diào)了冷凍干燥過程非常有利于QbD原則的應(yīng)用。本文的目的是描述一個簡單而實(shí)用的程序，基于傳熱傳質(zhì)理論，適當(dāng)考慮設(shè)備限制，為初級干燥步驟構(gòu)建一個設(shè)計空間，識別產(chǎn)品質(zhì)量屬性(PQAs)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)之間的差異。簡而言之，并非所有的PQAs都是關(guān)鍵的。初級干燥通常是冷凍干燥過程中最長和最關(guān)鍵的步驟，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品因塌陷而失去優(yōu)雅外觀。通常，初級干燥的設(shè)計空間旨在將產(chǎn)品溫度保持在低于塌陷溫度(或共晶溫度)的安全范圍內(nèi)。用差示掃描量熱法(DSC)測量為Tg′或用冷凍干燥顯微鏡測量為Tc。然而，大多數(shù)情況下，崩解并不會對工藝過程中和工藝后的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，雖然產(chǎn)品外觀的喪失是產(chǎn)品質(zhì)量的喪失，但外觀可能不會對功效或安全性產(chǎn)生直接影響。同樣，應(yīng)盡量減少工藝持續(xù)時間以減少產(chǎn)品成本，盡管產(chǎn)品成本對制造商和客戶都很重要，但通常不是“關(guān)鍵”重要性。因此，在我們看來，初級干燥的“設(shè)計空間”需要承認(rèn)產(chǎn)品溫度對外觀和工藝成本的影響，但也要通過適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)，建立維持CQAs的空間。定義設(shè)計空間，目標(biāo)是獲得對藥品質(zhì)量的工藝參數(shù)的理解，從中制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?。最后，作者還提供了他們對要求冷凍干燥工藝設(shè)計空間的挑戰(zhàn)和實(shí)際意義的想法(這是一個在文獻(xiàn)中很少受到關(guān)注的主題)。
構(gòu)建初級干燥設(shè)計空間:一種簡化方法
從產(chǎn)品質(zhì)量和過程經(jīng)濟(jì)的角度來看，優(yōu)化初級干燥步驟是工業(yè)的重點(diǎn)，因?yàn)樵谒斜急怀ブ斑^早地進(jìn)行二次干燥將導(dǎo)致產(chǎn)品融化，而在所有冰都被除去之后，在初級干燥中保持太長時間將導(dǎo)致不必要的長干燥時間和工藝成本。如圖1所示，定義凍干工藝設(shè)計空間的過程首先從繪制質(zhì)量通量與腔室壓力的關(guān)系開始。陰影空間被定義為新的形式和呈現(xiàn)的未開發(fā)空間(圖la)。工業(yè)凍干機(jī)通常不能控制室壓力低于約50mtorr ，通常大于300 mtorr也沒有意義。因此，驅(qū)動步驟的設(shè)計應(yīng)使腔室壓力在上限和下限之間，例如50和300 mTorr。人們可以將50到300 mTorr之間的壓力區(qū)域稱為知識空間(即，數(shù)據(jù)要么存在于文獻(xiàn)中，要么存在于內(nèi)部經(jīng)驗(yàn)中，如圖1b)。從這一點(diǎn)開始，我們的目標(biāo)是在這個知識空間中為給定的處定義設(shè)計空間。首先確定操作空間，并在此基礎(chǔ)上定義設(shè)計空間。首先，每個冷凍干燥機(jī)可以支持一個有限的升華速率(即，最大允許升華速率)，超過這個速率，過程就會失控(即，失去室壓控制)。圖1c中的紅色虛線表示實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的干燥器的堵塞流量限制，超過該限制將失去壓力控制。粉色虛線表示生產(chǎn)規(guī)模，可以位于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模干燥線的兩側(cè)。了解生產(chǎn)規(guī)模冷凍干燥機(jī)的局限性和能力是建立凍干工藝設(shè)計空間的關(guān)鍵，這確實(shí)需要制造商的承諾，以完全表征升華速率極限作為每個生產(chǎn)規(guī)模冷凍干燥機(jī)的腔室壓力的函數(shù)，以建立操作空間。給定干燥器的最大允許升華速率由冰升華試驗(yàn)確定，其中所有架子都裝載冰，并且腔體壓設(shè)置為0 mTorr;在這里，升華率可以通過可調(diào)諧二極管激光吸收光譜(TDLAS)測量，也可以通過容器系統(tǒng)的腔室壓力、板層溫度和傳熱系數(shù)來計算。根據(jù)升華速率和凍干機(jī)的設(shè)計和幾何形狀，箱體壓平衡到某一值(即可達(dá)到的最小室壓)。堵塞流量的極限主要取決于冷凍干燥機(jī)的設(shè)計和幾何形狀。根據(jù)配方和工藝條件的不同，高于堵塞流量限制的d凍干(如圖1c所示的堵塞流量狀態(tài))可能會觸發(fā)壓力控制失控的警報，從而導(dǎo)致板層溫度和腔室壓力在警報限制之間循環(huán)，進(jìn)而可能導(dǎo)致批次的損失。腔室壓力極限和堵塞流線之間的空間定義了操作空間(用水平線陰影的區(qū)域，圖1c)，其中的工藝參數(shù)應(yīng)定義為在冷凍干燥機(jī)的操作極限內(nèi)進(jìn)行工藝。目前，操作空間是由最終用戶定義的，但冷凍干燥機(jī)制造商可能應(yīng)該考慮提供這些數(shù)據(jù)作為新冷凍干燥機(jī)OQ/IQ測試的一部分。這些數(shù)據(jù)對于了解冷凍干燥機(jī)在開始使用時的能力和容量以及在以后的時間點(diǎn)評估和比較其性能將非常有用?？偟膩碚f，在設(shè)計、開發(fā)和放大冷凍干燥過程時，如果有這些現(xiàn)成的數(shù)據(jù)，該行業(yè)肯定會受益。
此外，假設(shè)初級干燥過程中所需的產(chǎn)品溫度或目標(biāo)產(chǎn)品溫度選擇為21℃(即低于塌陷溫度的“安全邊際”)，用黑色虛線表示(圖1d)。請注意，相應(yīng)的板層溫度是由腔室壓力和升華速率決定的，但沒有顯示在該圖上。-21℃的產(chǎn)品溫度線在130 mTorr時與堵塞流線相交;因此，在這種情況下，可實(shí)現(xiàn)的最小腔室壓力為130 mTorr。如果期望的產(chǎn)品溫度是-21°C，那么在過低的溫度下運(yùn)行工藝，例如<-24°C，將導(dǎo)致不必要的結(jié)果初級干燥時間非常長，因此下方的黑色虛線表示產(chǎn)品溫度的下限(圖1d)。然而，人們不能直接控制產(chǎn)品溫度;相反，間接控制產(chǎn)品溫度的是板層溫度和腔室壓力。因此，板層溫度等溫線(圖中三角形和菱形)進(jìn)一步定義了腔室壓力和板層溫度組合，可能用于實(shí)現(xiàn)-21°C和24°C之間的產(chǎn)品溫度。綠色陰影區(qū)域被定義為設(shè)計空間，而藍(lán)色陰影區(qū)域被定義為控制空間，這是設(shè)計空間中的一個區(qū)域(圖1f)，而不是單個點(diǎn)。這一特點(diǎn)反映了控制系統(tǒng)無法在固定點(diǎn)控制腔室壓力或板層溫度(例如，需要允許貨架溫度為±3°C，腔室壓力為±15 mTorr)。如前所述，這些數(shù)據(jù)應(yīng)由冷凍干燥機(jī)制造商提供，但由用戶在操作資格測試中確認(rèn)。當(dāng)然，實(shí)際設(shè)定點(diǎn)(即控制點(diǎn))的過程在控制空間內(nèi)(圖1f)。
圖1所示。構(gòu)建凍干工藝初級干燥步驟的設(shè)計和控制空間:(a)未開發(fā)空間，(b)知識空間，(c)操作空間，(d)產(chǎn)品最高和最低允許溫度極限，(e)板層溫度等溫線，(f)設(shè)定點(diǎn)設(shè)計和控制空間。
設(shè)定值的選擇應(yīng)在設(shè)計空間內(nèi)使工藝在較短的周期時間內(nèi)朝著高升華率區(qū)域運(yùn)行。同時要考慮正常的批內(nèi)和批間差異，通常，設(shè)計空間是通過計算和實(shí)驗(yàn)來評估的，這些計算和實(shí)驗(yàn)關(guān)注的是平均行為。然而，產(chǎn)品溫度和升華速率的顯著差異確實(shí)存在于給定的批次中，差異取決于產(chǎn)品和凍干機(jī)。雖然確實(shí)是平均升華率決定了凍干機(jī)過載的可能性(即堵塞流)，產(chǎn)品質(zhì)量取決于單個產(chǎn)品溫度歷史，并且不足以確保平均產(chǎn)品小瓶具有可接受的質(zhì)量?；旧纤械漠a(chǎn)品瓶，或者至少幾乎所有的，必須保持可接受的質(zhì)量(“幾乎”的含義取決于失去質(zhì)量屬性的后果)。因此，必須存在一個適當(dāng)?shù)陌踩秶?，這意味著設(shè)定值應(yīng)該遠(yuǎn)離產(chǎn)品在不損失產(chǎn)品質(zhì)量的情況下可以承受的最高溫度，再次假設(shè)設(shè)計空間是基于平均行為。目前，解決這一問題的常用做法是將溫度上限設(shè)置為“安全邊際”，通常比測量的坍塌溫度低至少2°C。然而，這種做法要比嚴(yán)格地表針正常批次內(nèi)變化和放大差異對產(chǎn)品行為的影響，并將這些定量結(jié)果納入設(shè)計空間的評估中要好得多。對工藝變量變化對產(chǎn)品溫度歷史和質(zhì)量變化的影響進(jìn)行統(tǒng)計處理的努力尚處于起步階段。
一般來說，過程被控制在控制空間內(nèi);然而，在設(shè)計空間的任何地方，該過程都將產(chǎn)生可接受的產(chǎn)品質(zhì)量。同樣，這里提出的方法并不是唯一的方法，而是可以用于實(shí)現(xiàn)定義設(shè)計和控制空間的最終目標(biāo)的幾種方法之一。圖1中定義的設(shè)計和控制空間只是一個示意圖，用于說明該方法的總體情況。實(shí)際的設(shè)計和控制空間將取決于配方、冷凍干燥機(jī)和容器封閉系統(tǒng)。此外，設(shè)計空間應(yīng)該在科學(xué)的基礎(chǔ)上認(rèn)識到這一過程及其對PQAs的影響，而不是僅僅依賴于“已證實(shí)的可接受范圍”。
上述方法解決了通常的目標(biāo)，即為避免坍塌的初級干燥創(chuàng)造一個設(shè)計空間，其中的臨界溫度可能通過DSC (Tg’)或冷凍干燥顯微鏡(Tc)進(jìn)行評估。產(chǎn)品坍塌不僅導(dǎo)致缺乏優(yōu)雅外觀，還可能導(dǎo)致高殘留水和更長的重構(gòu)時間。高殘留水反過來又會影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。然而，必須認(rèn)識到，小瓶中的坍塌通常發(fā)生在遠(yuǎn)高于Tg′的地方，在某些情況下甚至遠(yuǎn)高于Tc此外，盡管坍塌確實(shí)會破壞優(yōu)雅外管，但它通常不會對穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。因此不會降解，甚至坍塌提高穩(wěn)定性的例子。這些觀察結(jié)果的含義是雙重的。首先，為了提供風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)，人們應(yīng)該故意在實(shí)驗(yàn)確定的坍塌溫度以上凍干，以驗(yàn)證坍塌確實(shí)發(fā)生了，如果發(fā)生了，在什么溫度下發(fā)生。其次，需要評估遠(yuǎn)高于Tg′或Tc的冷凍干燥對產(chǎn)品降解的影響，無論是在加工過程中還是在加速儲存穩(wěn)定性試驗(yàn)期間。如果，如一般所發(fā)現(xiàn)的那樣，對產(chǎn)品降解沒有不利影響，或者對于快速重構(gòu)對適當(dāng)患者護(hù)理至關(guān)重要的產(chǎn)品，重構(gòu)沒有嚴(yán)重延長，則在產(chǎn)品中進(jìn)行遠(yuǎn)高于崩解估計或崩解觀察的初級干燥不會導(dǎo)致CQA的損失。因此，盡管人們可能希望避免塌陷以保持產(chǎn)品的外觀，但外觀對患者的后果是輕微的，避免塌陷的特殊措施是不必要的。
因此，基于冷凍干燥機(jī)的傳熱傳質(zhì)特性、配方/呈現(xiàn)、以及密封系，人們可以開發(fā)一個工藝設(shè)計空間，同時全面了解關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)及其對質(zhì)量屬性的影響。雖然這里只展示了一次干燥設(shè)計空間，但人們可以很容易地采用類似的方法來構(gòu)建冷凍和二次干燥的設(shè)計空間。此外，PAT工可用于監(jiān)視和控制每個步驟的控制空間內(nèi)的CPPs，以確保質(zhì)量是在過程設(shè)計和控制中建立的，而不是在過程結(jié)束時離線監(jiān)視。在幾種CPPs中，一次干燥終點(diǎn)的確定是最關(guān)鍵的。相對便宜和強(qiáng)大的技術(shù)，皮拉尼計等儀器可用于實(shí)時監(jiān)測初級干燥時間，并評估所有小瓶何時用冰升華完成，并且提高板層溫度進(jìn)行二級干燥是“安全的”。預(yù)定義的皮拉尼- CM(電容壓力計)差分可用于從初級干燥推進(jìn)到二級干燥，從而消除了定義固定初級干燥時間所需要的猜測。
為什么要創(chuàng)造設(shè)計空間?
通過申請設(shè)計空間獲得的監(jiān)管是，如果需要，工藝參數(shù)設(shè)定值可以在設(shè)計空間內(nèi)自由移動，而不需要大量的監(jiān)管備案。工藝設(shè)計空間也將顯著減少由于板層溫度和腔室壓力與設(shè)定值的輕微偏移導(dǎo)致工藝偏差的數(shù)量。然而，問題出現(xiàn)了，對于一個聲稱設(shè)計空間的過程，驗(yàn)證程序是什么樣子的?驗(yàn)證通常在設(shè)定點(diǎn)進(jìn)行，并進(jìn)行穩(wěn)健的研究以確定失敗的邊緣。然而，如果有人要求設(shè)計空間，那么QbD范式下的驗(yàn)證程序?qū)⒁馕吨掷m(xù)的改進(jìn)和驗(yàn)證(即，正在進(jìn)行的活動)，而不是公司執(zhí)行的一次性活動。三個驗(yàn)證批號的一般經(jīng)驗(yàn)法則將不再定義為驗(yàn)證程序;相反，基于科學(xué)和基于風(fēng)險的方法的產(chǎn)品和過程理解可以用于控制和驗(yàn)證生產(chǎn)規(guī)模的過程，這是基于代表性的縮小模型進(jìn)行的研究。傳熱傳質(zhì)理論的數(shù)學(xué)計算經(jīng)過適當(dāng)?shù)膮?shù)化和與實(shí)驗(yàn)的對比檢驗(yàn)，可用于構(gòu)造和“驗(yàn)證”設(shè)計空間的邊緣。
如果過程由于持續(xù)改進(jìn)和驗(yàn)證而發(fā)生變化，那么CQAs是否也會發(fā)生變化?通常會在設(shè)計空間內(nèi)更改流程，以解決可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。在QbD方法下，在產(chǎn)品和過程開發(fā)的整個生命周期中獲得的知識可用于決定是否需要更改過程和CQAs。最后，持續(xù)的過程監(jiān)測和控制將有助于防止過程失控，從而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量損失。
本文為翻譯文章，原文獻(xiàn)：SAJAL MANUBHAI PATEL, MICHAEL J. PIKAL. Lyophilization Process Design Space.
Published online 14 August 2013 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI 10.1002/jps.23703
京公網(wǎng)安備11010802046783號
