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主要內(nèi)容

Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities(NDSRIs)

Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry

對比說明

2023年8月指南（指南1）

2021年2月指南（指南2）

介紹

一些藥物中出現(xiàn)了一種與原料藥活性成分結構相關的亞硝胺雜質，這類亞硝胺雜質的結構不是確定和明確的，致癌毒理數(shù)據(jù)往往也沒有報道和研究。因此基于ICH M7推薦的基于科學風險分析的構效關系原則，本指南推薦了一種可預測致癌活性分類方法和限度制定規(guī)則，用于這類亞硝胺雜質的分類和限度制定。

一些血管緊張素 II 受體阻滯劑 (ARB)，雷尼替丁，尼扎替丁，和二甲雙胍中發(fā)現(xiàn)了一類高致癌物質：亞硝胺雜質，如NDMA、NDEA、NMBA等。這類雜質是由于藥物生產(chǎn)工藝中使用到了一些含有腫胺和叔胺等結構物質 ，以及含有或殘留亞硝酸鹽的物質，兩者在痕量情況下反應生成一類小分子量、結構明確的亞硝胺雜質。

指南1中關注的是結構與原料藥活性成分密切相關的亞硝胺，這類化合物結構復雜和致癌活性不明確；指南2關注的是小分子量的NDMA、NDEA、NMBA等亞硝胺，結構明確和致癌活性明確，兩個指南相互補充。

適用范圍

適用范圍包括，處方藥、非處方藥、仿制藥、上市申報的藥物、臨床使用的藥物，以及含有合成片段的生物藥；對于符合ICH S9定義的晚期腫瘤的藥物不適用于本指南。

沒有單獨定義適用范圍，在指南的介紹中給到了適用的藥物，包括處方藥、非處方藥、仿制藥、上市申報的藥物和臨床使用的藥物。

指南1明確指出對于含有合成片段的生物藥也適用，指南2的范圍來自于ICH M7，生物藥不適用。指南1指出不適用于晚期腫瘤的藥物，指南2沒有提及，但實際上它的使用范圍來自于ICH M7，M7是不適用于ICH S9范疇的晚期腫瘤藥物。

背景

與原料藥活性成分結構相關的亞硝胺雜質結構復雜，短時間內(nèi)很難獲得其毒理數(shù)據(jù)，因此對于這類雜質的監(jiān)管具有挑戰(zhàn)性，因此基于對亞硝胺雜質的致癌機理研究，以及ICH M7推薦的構效關系和致癌風險評估，這類雜質的致癌活性可使用構效關系進行預測，從而制定其限度。

常見的亞硝胺雜質被報道發(fā)現(xiàn)后，導致市場上一些常用藥物被要求退出市場；詳細介紹了6種常見的亞硝胺雜質和限度，以及它們形成的6種原因。

指南1僅說明這類雜質的特殊性和復雜性，以及對于監(jiān)管帶來的新挑戰(zhàn)；指南2是首次針對亞硝胺這種類型雜質的指南，詳述了亞硝胺雜質的前生今世，以及它導致的后果。

推薦限度

基于構效關系推薦了一種預測致癌活性分類方法，機理是亞硝胺雜質中觀察到了α-羥基化的突變致癌機理。該預測方法適用于 N-亞硝基兩側帶有碳原子的NDSRI，其中碳不與雜原子直接雙鍵結合（即，排除N-亞硝胺、N-亞硝基脲、N-亞硝基胍和其他相關結構）。此外，該分類方法也不適用于N-亞硝基在芳香環(huán)內(nèi)的NDSRI（例如亞硝化吲哚）。因此基于結構的特點，致癌活性預測將這類亞硝胺雜質分為5個類別，每個類別對應一個限度要求。最高限度為1500ng/天，最低限度為26.5ng/天。

小分子量的亞硝胺雜質限度是基于化合物的毒理數(shù)據(jù)和ICH M7中70年長期使用不超過十萬分之一的風險，推薦了6種常見亞硝胺雜質的限度。最低為26.5ng/天, 最高為96ng/天。

指南1給到一種化合物預測致癌活性方法，基于構效關系的原理推測化合物的致癌活性，將化合物活性分類，給到不同的限度。

指南2是基于化合物毒理數(shù)據(jù)和十萬分之一的致癌概率，給到了6種常見亞硝胺雜質的限度。

指南1的預測方法解決了與原料藥結構相關的亞硝胺雜質的限度制定問題，而不是之前采用一刀切的嚴格方式，可很大程度緩解這類復雜亞硝胺雜質限度制定的策略。

藥物供應的影響

這類亞硝胺主要會在制劑中生成，少許在原料藥中產(chǎn)生。因此原料藥和制劑的供應商在進行亞硝胺風險評估時都需要納入這類亞硝胺。目前市場上有少部分藥物因為這類雜質導致召回。

常見亞硝胺雜質的生成機理清晰，因此在原料藥生產(chǎn)過程中要盡量避免這類產(chǎn)生的條件，包括在制劑的生產(chǎn)過程和儲存過程中的生成條件。

指南1中亞硝胺雜質的產(chǎn)生，與藥物結構特點密切相關，它對于藥物供應的影響面較小，目前觸發(fā)召回的藥物有普萘洛爾、喹利和奧芬那君。

指南2中亞硝胺雜質的產(chǎn)生，對于市場上的藥物供應影響較大，包括常見的藥物：沙坦類藥物，替丁類藥物，二甲雙胍等。

風險評估，包括不同申報階段的實施時間

對于這類雜質實施三步的緩解策略：風險評估、確證性檢測和遞交變更。

在2023年11月1日之前需要完成風險評估，在2025年8月1日需要完成確證性檢測和遞交相關變更。

對于這類雜質實施三步的緩解策略：風險評估、確證性檢測和遞交變更。

在2021年3月31日之前需要完成風險評估，在2025年10月1日需要完成確證性檢測和遞交相關變更。

兩個指南實施的是相同的三步緩解策略，要求有風險評估，確證性檢測和遞交變更，并且有對應的完成時間。

制藥行業(yè)人士目前正在呼吁指南2中要求完成的時間對于企業(yè)是有挑戰(zhàn)的，希望能延長這個時間。

附件，限度推導和計算

這類特殊的亞硝胺雜質結構較為復雜，有共同點，也有很大的不同點，因此附件中列明了對于這類亞硝胺雜質的預測分類和限度推測。

沒有附件，限度在正文中直接給定。

指南1中增加了附件，清晰說明這類雜南的活性推測。

總結

指南1補充解決了指南2中不常見亞硝胺雜質限度制定。對于制藥企業(yè)來講，可以科學分析這類與原料藥結構相關的亞硝胺雜質的毒性，而不是以前的一刀切最嚴格的限度，這是科學監(jiān)管進步。