前言導(dǎo)讀
創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序是為了保障醫(yī)療器械的安全、有效，鼓勵(lì)醫(yī)療器械的研究與創(chuàng)新，促進(jìn)醫(yī)療器械新技術(shù)的推廣和應(yīng)用，推動(dòng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)和規(guī)章而制定的。
符合下列情形的醫(yī)療器械審查，適用于創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序：
（一）申請(qǐng)人通過(guò)其主導(dǎo)的技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)，在中國(guó)依法擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利權(quán)，或者依法通過(guò)受讓取得在中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利權(quán)或其使用權(quán)，創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)時(shí)間距專(zhuān)利授權(quán)公告日不超過(guò)5年；或者核心技術(shù)發(fā)明專(zhuān)利的申請(qǐng)已由國(guó)務(wù)院專(zhuān)利行政部門(mén)公開(kāi)，并由國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利檢索咨詢(xún)中心出具檢索報(bào)告，報(bào)告載明產(chǎn)品核心技術(shù)方案具備新穎性和創(chuàng)造性。
（二）申請(qǐng)人已完成產(chǎn)品的前期研究并具有基本定型產(chǎn)品，研究過(guò)程真實(shí)和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源。
（三）產(chǎn)品主要工作原理或者作用機(jī)理為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，產(chǎn)品性能或者安全性與同類(lèi)產(chǎn)品比較有根本性改進(jìn)，技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先水平，且具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。
創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品解析
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局經(jīng)審查，批準(zhǔn)了上海捍宇醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的“二尖瓣夾系統(tǒng)”創(chuàng)新產(chǎn)品注冊(cè)。
該產(chǎn)品由二尖瓣夾、輸送系統(tǒng)和跨瓣器組成。其中，輸送系統(tǒng)由輸送器、推送器、裝載器、導(dǎo)管鞘和擴(kuò)張器組成。使用該產(chǎn)品，在手術(shù)中無(wú)需心臟停跳和體外循環(huán)，創(chuàng)口小，手術(shù)入路短，定位直接；且單純超聲引導(dǎo)介入，使得醫(yī)生和患者不會(huì)受到X射線影響。其二尖瓣夾捕獲范圍較大，有利于操作；采用了閉合環(huán)設(shè)計(jì)，夾臂之間不易分開(kāi)，保證夾合穩(wěn)固。
該產(chǎn)品采用經(jīng)心尖手術(shù)方式，適用于經(jīng)專(zhuān)業(yè)心臟團(tuán)隊(duì)評(píng)估后認(rèn)為存在外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)，且二尖瓣瓣膜解剖結(jié)構(gòu)適合的退行性二尖瓣反流（MR≥3+）患者。這些患者的基礎(chǔ)疾病不應(yīng)影響降低二尖瓣反流后帶來(lái)的臨床受益。該產(chǎn)品的上市將為臨床治療提供更多選擇。
筆者對(duì)這該創(chuàng)新產(chǎn)品相關(guān)涉及技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)解讀，形成了個(gè)人學(xué)習(xí)筆記，需要特別說(shuō)明的是，上述創(chuàng)新醫(yī)療器械相關(guān)產(chǎn)品信息、專(zhuān)利技術(shù)僅僅作為筆者的學(xué)習(xí)筆記內(nèi)容，為筆者學(xué)習(xí)過(guò)程的自行解讀，并非與企業(yè)申報(bào)一致，相關(guān)內(nèi)容以官方信息為準(zhǔn)。
產(chǎn)品概覽
產(chǎn)品名稱(chēng)：二尖瓣夾系統(tǒng)
生產(chǎn)企業(yè)：上海捍宇醫(yī)療科技股份有限公司
批準(zhǔn)日期：2023-9-07
國(guó)械注準(zhǔn)：20233131292
公司簡(jiǎn)介
上海捍宇醫(yī)療科技股份有限公司（捍宇醫(yī)療）成立于2016年末，位于上海市閔行區(qū)。公司以“捍衛(wèi)生命，造福寰宇”為使命，主要從事結(jié)構(gòu)性心臟病介入器械與電生理產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。在結(jié)構(gòu)性心臟病介入器械領(lǐng)域，公司創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品“ValveClamp®二尖瓣夾系統(tǒng)”已于2023年9月初正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審批。
公司在此領(lǐng)域布局了精細(xì)且多樣化的在研產(chǎn)品管線，以解決目前中國(guó)結(jié)構(gòu)性心臟病領(lǐng)域未被滿足的臨床需求，為患者提供價(jià)優(yōu)質(zhì)高的一體化心臟疾病解決方案，改善患者的生存率、生存期及生活質(zhì)量。
產(chǎn)品拓展
ValveClamp 二尖瓣夾合器系統(tǒng)為公司研發(fā)的一款經(jīng)心尖緣對(duì)緣修復(fù)二尖瓣夾合器 系統(tǒng)，用于對(duì)二尖瓣反流疾病進(jìn)行介入治療。相較于傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療方案，介入治療具有安全性高、傷口小的優(yōu)勢(shì)，適合病情危重、體質(zhì)弱、有多種合并癥、外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高的患者。ValveClamp 采用經(jīng)心尖入路，器械入徑切口到二尖瓣距離短，使傳送系統(tǒng)易于與自體瓣膜同軸，器械位置和角度可以直接控制，力學(xué)傳導(dǎo)更靈敏、精準(zhǔn)， 操作方便；該產(chǎn)品手術(shù)僅在普通外科手術(shù)室超聲協(xié)助下即可完成，無(wú)需使用 DSA 介入手術(shù)室，降低了對(duì)手術(shù)設(shè)備的配置要求，同時(shí)避免了患者和醫(yī)生的 X 射線暴露；根據(jù)確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果，ValveClamp平均導(dǎo)管操作時(shí)間僅 24.88 分鐘，醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線短， 遠(yuǎn)低于全球同類(lèi)已上市產(chǎn)品。結(jié)合以上多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，使得該產(chǎn)品能夠快速在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)推廣，惠及廣大患者。
產(chǎn)品結(jié)構(gòu)：ValveClamp 由二尖瓣夾合器、輸送系統(tǒng)及跨瓣器構(gòu)成。
其中，二尖瓣夾合器包括上夾、下夾及閉合環(huán)，是實(shí)現(xiàn)緣對(duì)緣修復(fù)二尖瓣反流的 關(guān)鍵部件。兩組夾子可分離和靠合，分離距離在 0-20mm 之間可自由調(diào)整，且兩組夾子能始終保持同軸性。該種獨(dú)特的夾合方式使得瓣膜捕獲空間范圍更大，更易捕獲和夾合瓣膜，手術(shù)操作更簡(jiǎn)單，且對(duì)患者瓣膜脫垂間隙無(wú)限制。
輸送系統(tǒng)主要包括導(dǎo)管鞘、擴(kuò)張器及裝載器、輸送器、推送器，主要用于將二尖 瓣夾合器經(jīng)心尖輸送進(jìn)二尖瓣處，并實(shí)現(xiàn)夾合器夾合二尖瓣。
跨瓣器包括跨瓣器主體和跨瓣器桿，是輔助輸送系統(tǒng)通過(guò)瓣口的器械。
作用機(jī)理：二尖瓣反流是由于二尖瓣葉、瓣環(huán)、乳頭肌、腱索等器質(zhì)性或功能性改變導(dǎo)致二 尖瓣前后葉吻合不良導(dǎo)致的，是一種常見(jiàn)的心臟瓣膜疾病。輕度二尖瓣反流患者一般 不出現(xiàn)臨床癥狀，隨著疾病的進(jìn)展和左心室擴(kuò)大，二尖瓣反流可加重繼而產(chǎn)生癥狀。嚴(yán)重二尖瓣反流會(huì)引起左心室肥大及擴(kuò)張，最終導(dǎo)致收縮功能障礙及心力衰竭。左心 房壓力也因?yàn)榉戳鞫龃?，容易?dǎo)致心房顫動(dòng)和肺動(dòng)脈高壓。
緣對(duì)緣修復(fù)治療原理源自于經(jīng)典外科手術(shù)。外科修補(bǔ)術(shù)中緣對(duì)緣修補(bǔ)技術(shù)簡(jiǎn)單而 獨(dú)特，手術(shù)將二尖瓣前葉中部與后葉中部游離緣縫合起來(lái)，使原本不能良好閉合的二尖瓣靠攏在一起，消除收縮期時(shí)兩個(gè)瓣葉間的縫隙，從而減少二尖瓣反流，同時(shí)二尖瓣開(kāi)放時(shí)由一個(gè)大孔變成兩個(gè)小孔，并不影響二尖瓣開(kāi)放。ValveClamp 根據(jù)經(jīng)典外科手術(shù)原理設(shè)計(jì)，使用經(jīng)導(dǎo)管手術(shù)的方法，植入夾合器夾合二尖瓣前后葉的游離緣，達(dá)到類(lèi)似外科緣對(duì)緣修補(bǔ)技術(shù)的效果。
二尖瓣夾合器首先利用機(jī)械夾合的原理，上夾角度大于下夾，且上下夾臂相互貼 合的面帶有斜齒，這樣上下夾臂在貼合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生很好的夾力，所夾的組織不易從夾合臂之間滑出；上下夾收入閉合環(huán)時(shí)，使上下夾兩臂向中線靠攏，隨之帶動(dòng)所夾合的 組織向中線靠攏，同時(shí)進(jìn)一步增強(qiáng)了夾合臂之間的夾力。其次是應(yīng)用了鎳鈦合金良好的記憶特性的原理，從而實(shí)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管輸送植入人體。在體外上下夾臂可以靠攏閉合收進(jìn)鞘管，但到指定位置后，將二尖瓣夾合器從鞘管中推出，上下夾臂可以自然展開(kāi)成體外形狀。
圖示：1、利用導(dǎo)管經(jīng)心尖將夾合器送入左心房；2、調(diào)整夾合器位置，使下夾在左心室處頂住二尖瓣瓣葉；3、上夾將瓣葉下壓，與下夾貼合夾住瓣膜；4、上下夾均貼合瓣膜，手術(shù)完成，取出導(dǎo)管。
專(zhuān)利技術(shù)解析
本領(lǐng)域的技術(shù)人員致力于開(kāi)發(fā)一種新型瓣膜夾合器，在傳統(tǒng)版本夾合器的基礎(chǔ)上，一方面降低其在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中對(duì)瓣膜的損傷，另一方面便于使用者捕獲瓣膜，并提高其夾合性能，同時(shí)方便生產(chǎn)，提高其可加工性能。
公開(kāi)了一種新型瓣膜夾合器，包括第一夾合部件、第二夾合部件以及用于固定第一夾合部件與第二夾合部件的固定部件，第一夾合部件具有至少兩個(gè)第一夾合臂，第二夾合部件具有對(duì)應(yīng)數(shù)量的第二夾合臂，每個(gè)第一夾合臂與其對(duì)應(yīng)的第二夾合臂可組合為一對(duì)夾具。該夾合器可采用平滑過(guò)渡的頂部設(shè)計(jì)、高夾合穩(wěn)定性的夾齒設(shè)計(jì)以及“一紋兩用”的固定環(huán)設(shè)計(jì)，一方面降低了夾合器在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中對(duì)瓣膜的損傷，另一方面便于使用者捕獲瓣膜，降低對(duì)瓣膜損傷的同時(shí)提高了夾合性能，此外本夾合器的整體結(jié)構(gòu)可加工性?xún)?yōu)良，便于廠家生產(chǎn)制造。
高價(jià)值醫(yī)工轉(zhuǎn)化
2016 年之前，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院潘文志醫(yī)生及其團(tuán)隊(duì)針對(duì)已有二尖瓣夾合器在臨床實(shí)踐中存在的操作時(shí)間長(zhǎng)、捕獲難度大等不足，通過(guò)長(zhǎng)期的探索和案頭設(shè)計(jì)，提出了新型二尖瓣夾合器的原理性設(shè)計(jì)，并基于該設(shè)計(jì)于 2016 年 7 月提起發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)，于 2017 年 12 月獲得 “一種瓣膜夾合器”（ZL201610594219.8）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“夾合器專(zhuān)利”）的授權(quán)。
2016 年 12 月，捍宇醫(yī)療成立，同時(shí)中山醫(yī)院正積極探索臨床科技成果轉(zhuǎn)化。公司于 2017 年 4 月與中山醫(yī)院簽署了《專(zhuān)利權(quán)許可合同》，約定 公司可以 180 萬(wàn)元人民幣的入門(mén)費(fèi)及未來(lái) 2%該專(zhuān)利產(chǎn)品銷(xiāo)售額的提成自中山醫(yī)院獲取該專(zhuān)利在中國(guó)地區(qū)的獨(dú)占許可，該合同亦約定在合同生效起四年內(nèi)，公司可以 500 萬(wàn) 元人民幣的價(jià)格一次性獲得該專(zhuān)利的所有專(zhuān)利權(quán)。公司于 2018 年 12 月 14 日，根據(jù)已 簽署的《專(zhuān)利權(quán)許可合同》，與中山醫(yī)院簽署了受讓專(zhuān)利相關(guān)的《專(zhuān)利權(quán)轉(zhuǎn)讓合同》， 并通過(guò)支付 500 萬(wàn)元人民幣對(duì)價(jià)受讓了該專(zhuān)利及與該專(zhuān)利相關(guān)的全部經(jīng)濟(jì)利益。
中山醫(yī)院設(shè)計(jì)的二尖瓣夾合器尚處于原理性設(shè)計(jì)階段，并未進(jìn)行產(chǎn)品加工及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其產(chǎn)品的核心材質(zhì)、尺寸形態(tài)、物理性能、生物相容性及工藝開(kāi)發(fā)流程均未確定，無(wú)法直接進(jìn)行臨床應(yīng)用及規(guī)模化生產(chǎn)。捍宇醫(yī)療研發(fā)團(tuán)隊(duì)在中山醫(yī)院設(shè)計(jì)的夾合器基礎(chǔ)上，對(duì)其進(jìn)行了醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化和定型。具體而言，捍宇醫(yī)療研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)核心工作原理及部件， 即鎖定原理及鎖定結(jié)構(gòu)進(jìn)行重大改進(jìn)，確定了夾合器夾合臂的微觀結(jié)構(gòu)中的齒形和角度，改進(jìn)輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)，從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、材料選擇及優(yōu)化、熱處理定型、覆蓋高分子膜 等多方面解決了超高耐疲勞性問(wèn)題，并開(kāi)發(fā)出包括原材料的切割、上下夾的熱處理定型、上夾的激光焊接、上下夾覆膜的縫合等全套產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的工藝流程。
2017 年 10 月，捍宇醫(yī)療就改進(jìn)后的夾合器獨(dú)立申請(qǐng)并已授權(quán)了 ValveClamp 核心發(fā)明專(zhuān)利 “一種瓣膜夾合器”（ZL201710977079.7）。捍宇醫(yī)療研發(fā)團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了 ValveClamp 的輸送系統(tǒng)，來(lái)操縱、植入和解離夾合器，其中解離機(jī)構(gòu)采用了捍宇醫(yī)療獨(dú)創(chuàng)的“一鍵解離”方式。捍宇醫(yī)療研發(fā)團(tuán)隊(duì)自主發(fā)明跨瓣器，用于引導(dǎo)介入器械避開(kāi)腱索，使經(jīng)心尖入路二尖瓣夾合手術(shù)成為可能。
捍宇醫(yī)療研發(fā)團(tuán)隊(duì)在 ValveClamp 產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程中，獨(dú)立確定了產(chǎn)品制備的核心材料和 工藝，從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、體外試驗(yàn)、熱處理、覆蓋高分子膜等多方面解決了超高耐疲勞性問(wèn)題，對(duì)鎳鈦合金的彈性、記憶性處理，精密機(jī)加工，PET 膜的內(nèi)皮化分析等方面做了大量的研發(fā)細(xì)微結(jié)構(gòu)創(chuàng)新和工藝難點(diǎn)攻克，并開(kāi)發(fā)出包括原材料的切割、上下夾的熱處理定型、上夾的激光焊接、上下夾覆膜的縫合等全套產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的工藝流程。
捍宇醫(yī)療隨后獨(dú)立開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及型式檢驗(yàn)，并發(fā)起 FIM 臨床試驗(yàn)及確證性臨床試驗(yàn)。捍宇醫(yī)療作為申辦方，與 12 家臨床試驗(yàn)中心（均為中國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院）合作進(jìn)行 ValveClamp 的前瞻性多中心確證性臨床試驗(yàn)。
ValveClamp 已于 2022 年 6 月完成臨床研究階段，于 2022 年 7 月提交 NMPA 注冊(cè)申請(qǐng)，并于 2023 年9月獲批注冊(cè)。
參考資料： 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、捍宇醫(yī)療、醫(yī)械知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
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