摘 要：注射用凍干制劑作為注射劑中的常用劑型之一，在藥品注冊(cè)申報(bào)中占較高比例?；趧┬吞攸c(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)防范，梳理總結(jié)了注射用凍干制劑新藥申報(bào)中常見(jiàn)的藥學(xué)問(wèn)題，包括未進(jìn)行合理的滅菌或無(wú)菌工藝篩選與研究，未結(jié)合品種特點(diǎn)開(kāi)展處方工藝開(kāi)發(fā)，有關(guān)物質(zhì)分析方法的檢出能力研究不充分，配伍穩(wěn)定性、輸液管路相容性研究不全面等。結(jié)合相關(guān)行業(yè)指南及指導(dǎo)原則，從處方工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面，闡述了注射用凍干制劑藥學(xué)審評(píng)的基本考慮，以期為該類(lèi)制劑的研發(fā)申報(bào)和技術(shù)評(píng)價(jià)提供參考。
注射劑是一種重要的臨床常用藥物劑型，主要分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液等。其中以冷凍干燥法制備的注射用無(wú)菌粉末稱(chēng)為注射用凍干制劑［1］。該類(lèi)制劑是將無(wú)菌藥品溶液迅速降溫至共晶點(diǎn)以下，再在真空條件下加熱，通過(guò)升華的方式除去水分，制備成凍結(jié)狀態(tài)良好的無(wú)菌粉針注射劑。
基于冷凍干燥的制備工藝特點(diǎn)，注射用凍干制劑具有適用于熱敏性藥物、含水量低、提高藥物穩(wěn)定性、復(fù)溶性良好、便于貯藏和運(yùn)輸?shù)葍?yōu)點(diǎn)。該劑型作為注射劑重要組成之一，在臨床中廣泛應(yīng)用，在藥品注冊(cè)申報(bào)中占據(jù)較高比例。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017—2022年，按受理號(hào)計(jì)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理的申 報(bào) 上 市 或 臨 床 的 化 藥 注射劑 3112 個(gè)，其中注射用粉針劑申請(qǐng)數(shù)量為 910 個(gè)，占注射劑申請(qǐng)數(shù)量的 29%。注 射 用 粉 針 申 請(qǐng) 中 ，新 藥 臨 床 試 驗(yàn) 申請(qǐng)（IND）258個(gè)、新藥上市申請(qǐng)（NDA）64個(gè)、仿制藥上市申請(qǐng)（ANDA）557個(gè)、驗(yàn)證性臨床31個(gè)（數(shù)據(jù)來(lái)源于藥智數(shù)據(jù)https：//db.yaozh.com/）。
目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)注射用凍干粉針新藥藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則。本文基于國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q系列指導(dǎo)原則以及國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的注射劑相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合注射凍干制劑特點(diǎn)，圍繞化學(xué)藥品注射用凍干制劑在新藥注冊(cè)申報(bào)中的藥學(xué)常見(jiàn)問(wèn)題，從處方工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面，總結(jié)并闡述了藥學(xué)研究方面的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)及基本考慮，以期規(guī)范該劑型的研發(fā)。
1、處方工藝
1.1 無(wú)菌工藝選擇的合理性
注射劑為無(wú)菌制劑，其無(wú)菌保證水平直接關(guān)系患者的生命安全，是注射劑最關(guān)鍵的質(zhì)量屬性之一。與仿制藥相比，新藥開(kāi)發(fā)缺乏可參考的原研信息，且在新藥注射劑的研發(fā)過(guò)程中，原料藥理化特性、有關(guān)物質(zhì)、處方工藝等研究是不斷完善和深入的。因此，新藥注射用凍干制劑在研究立項(xiàng)、劑型選擇、處方工藝開(kāi)發(fā)階段，應(yīng)首先進(jìn)行滅菌工藝選擇，確認(rèn)無(wú)菌工藝選擇的合理性。目前的申報(bào)資料中，該部分常見(jiàn)的問(wèn)題是未提供滅菌工藝的選擇依據(jù)及篩選研究數(shù)據(jù)，或提供的研究不夠充分。
滅菌工藝篩選需參照指導(dǎo)原則滅菌工藝選擇決策樹(shù)進(jìn)行研究，注射劑應(yīng)首選終端滅菌工藝［無(wú)菌保證水平（SAL）≤1×10−6］［2］。在評(píng)估能否進(jìn)行終端滅菌時(shí)，研究者應(yīng)進(jìn)行全面研究，包括篩選最佳 pH 值、篩選輔料、包裝容器、優(yōu)化滅菌程序和生產(chǎn)條件等，并在處方工藝開(kāi)發(fā)部分介紹相關(guān)研究情況［3］。
雜質(zhì)、無(wú)菌是影響注射劑安全性的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，因此在滅菌工藝篩選研究中，科學(xué)評(píng)估降解雜質(zhì)可以接受水平和滅菌或無(wú)菌工藝的選擇，是需要綜合評(píng)估的研究工作，需要綜合考量無(wú)菌保證水平和雜質(zhì)可接受水平，對(duì)于能采用終端滅菌工藝的品種應(yīng)選擇終端滅菌工藝。單純基于降解雜質(zhì)超出ICH Q3B 界定限［4］而排除終端滅菌，在某些情形下是依據(jù)不充分的。比如，還需考慮超出界定限的降解雜質(zhì)是否為體內(nèi)代謝產(chǎn)物，或者是否已有安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)論證支持雜質(zhì)的安全性等。
在滅菌或無(wú)菌工藝篩選研究中，采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法需注意能夠有效分離和檢出潛在的降解產(chǎn)物，尤其是終端滅菌條件下的降解雜質(zhì)。如果研究采用的有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證中未涵蓋熱降解條件樣品考察，或熱降解（如 60 ℃、30 min）條件無(wú)法代表終端滅菌條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，采用該有關(guān)物質(zhì)方法進(jìn)行滅菌工藝篩選研究是不妥的。這也是申報(bào)資料中常被研究者忽略的問(wèn)題。應(yīng)盡可能避免產(chǎn)生因方法缺乏指示性，而對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生誤判的情形。滅菌或無(wú)菌工藝的研究與有關(guān)物質(zhì)分析方法研究應(yīng)緊密結(jié)合，綜合評(píng)價(jià)。
新藥注射用凍干制劑應(yīng)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前確認(rèn)采用無(wú)菌工藝的合理性，需要時(shí)申請(qǐng)人可及時(shí)與藥學(xué)審評(píng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行溝通交流。
1.2 處方工藝研究
新藥注射用凍干制劑的處方工藝研究是否充分，是保證藥品質(zhì)量的基本前提，是決定產(chǎn)品質(zhì)量特性是否滿足擬定的臨床用藥開(kāi)發(fā)目標(biāo)的重要因素。原輔料特性、藥液穩(wěn)定性、無(wú)菌保證水平、凍干工藝穩(wěn)健性、相容性［5］、密封性［6］等是注射用凍干制劑處方工藝研究的重要方面。目前申報(bào)資料中常見(jiàn)的問(wèn)題是處方開(kāi)發(fā)信息不全面；未關(guān)注輔料特性對(duì)制劑質(zhì)量的潛在影響；工藝研究考察指標(biāo)存在缺失；配液、過(guò)濾、凍干等工藝參數(shù)過(guò)于寬泛；工藝保持時(shí)限未進(jìn)行充分驗(yàn)證；未建立有效的源頭控制和過(guò)程控制等。處方工藝研究也是申報(bào)生產(chǎn)階段最常被發(fā)回補(bǔ)充的部分。
建議參考ICH Q8指導(dǎo)原則［7］相關(guān)要求，全面開(kāi)展注射用凍干制劑的處方工藝研究?；诋a(chǎn)品開(kāi)發(fā)的目標(biāo)質(zhì)量屬性，明確凍干制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并圍繞制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性，考察原輔料關(guān)鍵物料屬性，篩選處方設(shè)計(jì)，研究關(guān)鍵工藝和工藝參數(shù)。只有對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了充分的識(shí)別和把控，才能更有利于合理建立有效的源頭控制和過(guò)程控制。
結(jié)合新藥申報(bào)資料中所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，建議申請(qǐng)人關(guān)注以下6個(gè)方面的問(wèn)題：
1.2.1處方設(shè)計(jì)
合理的處方設(shè)計(jì)是形成良好的凍干制劑的重要基礎(chǔ)。共晶點(diǎn)或共熔點(diǎn)是凍干制劑首先需測(cè)定的重要溫度參數(shù)，根據(jù)共熔點(diǎn)溫度確定是否需加入添加劑，如為提高凍干效率通常選擇共熔點(diǎn)較高的凍干保護(hù)劑。需根據(jù)品種特性必要時(shí)選擇適宜的緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑等，另外還需關(guān)注藥液中固體物質(zhì)濃度、每瓶容器內(nèi)藥液裝量對(duì)凍干工藝的影響。
1.2.2輔料特性
需關(guān)注輔料特性對(duì)制劑質(zhì)量的潛在影響。比如，某些輔料中可能存在過(guò)氧化物，對(duì)于易氧化原料藥，則需要結(jié)合原輔料相容性必要時(shí)增加過(guò)氧化物的內(nèi)控。
1.2.3生產(chǎn)工藝
需結(jié)合品種特點(diǎn)，開(kāi)展全面、詳細(xì)的生產(chǎn)工藝研究。包括但不限于以下方面：如原輔料加入順序、配液溫度、pH 值、是否需充氮、光線控制等，應(yīng)基于研究建立合理的控制。需結(jié)合除菌過(guò)濾驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證情況，明確除菌過(guò)濾參數(shù)（如濾芯型號(hào)、過(guò)濾溫度、壓差或體積流量、過(guò)濾時(shí)間和完整性檢查等）、灌裝參數(shù)（如灌裝速度、灌裝時(shí)間等）、凍干參數(shù)等。結(jié)合包材除熱原驗(yàn)證、包裝密封性驗(yàn)證情況，明確工藝中包材清洗滅菌、密封性檢查等工藝參數(shù)。同時(shí)，穩(wěn)健的凍干工藝是影響凍干制劑產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的內(nèi)在要素之一。建議充分考慮處方組成、裝量、容器及凍干機(jī)的性能，結(jié)合共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)等研究，對(duì)凍干曲線3個(gè)階段（預(yù)凍、第一階段干燥、第二階段干燥）的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行研究，例如各階段溫度、升或降溫的速率、保溫時(shí)間、真空度等參數(shù)信息，并結(jié)合工藝驗(yàn)證明確具體的凍干工藝參數(shù)。
1.2.4工藝保持時(shí)限
工藝保持時(shí)限應(yīng)有充分的研究驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間，應(yīng)通過(guò)研究確定藥液配制后至過(guò)濾前的放置時(shí)間、過(guò)濾至灌裝前的放置時(shí)間、過(guò)濾時(shí)間、藥液過(guò)濾開(kāi)始至灌裝結(jié)束時(shí)間等工藝時(shí)限。藥液從配制開(kāi)始的藥液可放置時(shí)限需通過(guò)考察藥液穩(wěn)定性研究確定，考察項(xiàng)目包括但不限于性狀、溶液顏色與澄清度、pH 值、有關(guān)物質(zhì)、含量、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、微生物限度等。藥液過(guò)濾時(shí)間、壓力、流量等參數(shù)應(yīng)有細(xì)菌截留驗(yàn)證［8］支持。除菌過(guò)濾開(kāi)始至灌裝結(jié)束、灌裝開(kāi)始至進(jìn)箱結(jié)束時(shí)限、物料（如分裝容器、無(wú)菌器具）滅菌后的最長(zhǎng)放置時(shí)間等應(yīng)有培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證［9］的支持。比如，對(duì)于對(duì)空氣中氧或二氧化碳敏感的品種，還需結(jié)合產(chǎn)品特性，必要時(shí)需關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中各工序樣品與空氣接觸時(shí)間的控制，尤其是半加塞凍干前等與空氣接觸風(fēng)險(xiǎn)高的環(huán)節(jié)。
1.2.5過(guò)量灌裝
如涉及過(guò)量灌裝應(yīng)進(jìn)行合理論證和說(shuō)明。注射用凍干制劑在臨床使用時(shí)需轉(zhuǎn)移至注射器或與基礎(chǔ)輸液配伍后使用，藥液轉(zhuǎn)移過(guò)程中可抽取體積如不能滿足要求，則可能引起臨床給藥劑量不足。建議參考ICH Q8相關(guān)要求，結(jié)合實(shí)際抽提損失量，合理論證本品灌裝量和裝量控制范圍。
1.2.6無(wú)菌保證
注射用凍干制劑作為無(wú)菌藥品，由于無(wú)菌藥品的特殊性及無(wú)菌檢查的局限性，其無(wú)菌保證水平需要通過(guò)合理設(shè)計(jì)和全面驗(yàn)證的滅菌或無(wú)菌工藝過(guò)程、良好的無(wú)菌工藝保證體系以及在生 產(chǎn) 過(guò) 程 中 嚴(yán) 格 執(zhí) 行 藥 品 生 產(chǎn) 質(zhì) 量 管 理 規(guī)范（GMP）予以保證。研究者應(yīng)參照《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)要求，開(kāi)展規(guī)范、全面的除菌過(guò)濾驗(yàn)證和無(wú)菌工藝模擬驗(yàn)證。
1.3 生產(chǎn)批量
注射用凍干制劑擬定的商業(yè)化生產(chǎn)批量應(yīng)具有相應(yīng)無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證的支持。新藥注射用凍干制劑生產(chǎn)批量通常建議符合《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》，即注射劑的注冊(cè)批 3 批中的 2 個(gè)批次應(yīng)至少達(dá)到（1）擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 10%；或（2）如果每瓶或每支的灌裝量大于 2.0 mL，則為每批 50 L，如果灌裝量不超過(guò) 2.0 mL，則為每批 30 L；上述（1）或（2）應(yīng)選擇批量更大的（包裝后）。申請(qǐng)人申報(bào)多種灌裝規(guī)格（如1、2、3 mL）時(shí)，建議批量應(yīng)至少達(dá)到50 L。第3 個(gè)批次可以低于擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的 10%，但應(yīng)至少達(dá)到注冊(cè)批最大批量的25%（包裝后）［10］。
需要關(guān)注的是，如存在 1 批藥液使用多臺(tái)凍干機(jī)進(jìn)行凍干的情形，還應(yīng)符合 2010 年版 GMP 相關(guān)要求，即凍干產(chǎn)品應(yīng)以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批［11］。每臺(tái)凍干機(jī)每次生產(chǎn)的產(chǎn)品設(shè)為 1 個(gè)批次，以便于追溯管理。使用多臺(tái)凍干機(jī)時(shí)需明確每臺(tái)凍干機(jī)的編號(hào)，并且每臺(tái)凍干機(jī)應(yīng)有模擬灌裝驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證的支持。建議申請(qǐng)人在生產(chǎn)工藝信息表中明確總配液量及每臺(tái)凍干機(jī)生產(chǎn) 1 次的批量。
新藥注射用凍干制劑在不同臨床研究階段，普遍會(huì)存在批量放大的問(wèn)題，需關(guān)注批量放大對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。尤其對(duì)于特殊凍干注射劑，如脂質(zhì)體、微球等，批量放大通常具有較高風(fēng)險(xiǎn)，建議在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前確定生產(chǎn)批量，盡量與擬定商業(yè)化生產(chǎn)批量一致。另外，針對(duì)用于罕見(jiàn)病治療的注射用凍干制劑的注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模，申請(qǐng)人可在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前與藥審中心進(jìn)行溝通。
2、質(zhì)量研究
注射用凍干制劑應(yīng)需涵蓋一般注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)、含量、無(wú)菌等。同時(shí)，凍干制劑還應(yīng)為完整的塊狀物或海綿狀物，具有足夠的強(qiáng)度，不易碎成粉，外形飽滿不萎縮，色澤均一，干燥充分，保持藥物穩(wěn)定，加入溶劑后能快速?gòu)?fù)溶。新藥注射用凍干制劑從臨床至上市注冊(cè)申報(bào)期間，伴隨著質(zhì)量研究的不斷深入，分析方法發(fā)生變更的情形較為普遍。質(zhì)量研究部分常見(jiàn)的問(wèn)題有：未充分評(píng)估變更后分析方法的檢測(cè)能力，尤其是有關(guān)物質(zhì)分析方法；溶液顏色檢查方法的靈敏度不滿足品種特性需要；較難復(fù)溶的產(chǎn)品未合理建立復(fù)溶時(shí)間檢查方法等。
對(duì)于新藥注射用凍干制劑而言，有關(guān)物質(zhì)分析方法發(fā)生變更時(shí)，在評(píng)估變更前后方法檢出能力時(shí)，除了常規(guī)的分析方法學(xué)驗(yàn)證外，還需額外關(guān)注待測(cè)樣品的合理選擇。建議采用含一定量雜質(zhì)的樣品（如適度降解、加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性末期樣品）進(jìn)行變更前后方法檢測(cè)能力的對(duì)比研究。必要時(shí)，還需結(jié)合對(duì)毒理批樣品采用變更后方法的檢測(cè)結(jié)果，重新評(píng)估雜質(zhì)安全性依據(jù)是否充分。
新藥注射用凍干制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立關(guān)鍵依據(jù)毒理批樣品、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批樣品和注冊(cè)樣品（含工藝驗(yàn)證樣品）、注冊(cè)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品。例如，有關(guān)物質(zhì)特定雜質(zhì)限度設(shè)定，首先需有毒理學(xué)試驗(yàn)樣品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)支持，同時(shí)結(jié)合關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批樣品、注冊(cè)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品和注冊(cè)樣品（含工藝驗(yàn)證樣品）的分析數(shù)據(jù)，綜合確定。因此，新藥注射用凍干制劑研發(fā)過(guò)程中，需要特別注意毒理批樣品、關(guān)鍵臨床批樣品的良好保存。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)新的毒理學(xué)試驗(yàn)樣品未涵蓋的超出界定限的降解產(chǎn)物，需參照相關(guān)技術(shù)指南說(shuō)明其限度的安全性依據(jù)，必要時(shí)重新開(kāi)展毒理學(xué)研究。在申報(bào)生產(chǎn)階段，還需關(guān)注關(guān)鍵臨床批、穩(wěn)定性批、工藝驗(yàn)證批樣品之間的質(zhì)量一致性。
另外，結(jié)合申報(bào)資料的常見(jiàn)問(wèn)題，建議申請(qǐng)人關(guān)注以下3個(gè)方面：（1）若穩(wěn)定性考察提示溶液的顏色可能出現(xiàn)變化時(shí)，需將溶液的顏色修訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若注射劑溶液顏色與有色雜質(zhì)相關(guān)，建議采用靈敏度可滿足檢測(cè)要求的顏色檢查方法，如吸光度法等。（2）較難復(fù)溶的產(chǎn)品需關(guān)注復(fù)溶時(shí)間檢查方法的合理性和可操作性，建議參照臨床實(shí)際配伍使用方法，明確振搖方式、振搖頻率或強(qiáng)度等。（3）對(duì)于不溶性微粒、可見(jiàn)異物存在較高風(fēng)險(xiǎn)的品種，建議將品種特性酌情制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可考慮參考說(shuō)明書(shū)用法配制上述檢查項(xiàng)的供試品溶液，以便于使考察結(jié)果與臨床使用具有一定的相關(guān)性。同時(shí)，建議結(jié)合產(chǎn)品特性控制適宜的含水量。各檢查項(xiàng)限度的制定應(yīng)具有合理性依據(jù)，需參考相關(guān)技術(shù)要求，并結(jié)合多批次樣品實(shí)測(cè)情況制定合理控制限度。
3、穩(wěn)定性研究
注射用凍干制劑穩(wěn)定性研究除了需參照 ICHQ1等指導(dǎo)原則［12］開(kāi)展常規(guī)穩(wěn)定性研究外，還需額外關(guān)注合理開(kāi)展配伍穩(wěn)定性、輸液管路相容性研究。配伍穩(wěn)定性及輸液管相容性的研究結(jié)果，直接反映出進(jìn)入患者體內(nèi)前的藥液質(zhì)量特性，與安全給藥密切相關(guān)，是非常重要的研究工作，應(yīng)予以足夠的重視。目前該部分的研究還不完善，是申報(bào)生產(chǎn)階段較為常見(jiàn)的發(fā)回補(bǔ)充的原因。
對(duì)于需配伍使用的新藥凍干注射劑，應(yīng)按擬定說(shuō)明書(shū)用法開(kāi)展配伍穩(wěn)定性考察，必要時(shí)還需考慮擬定上市的說(shuō)明書(shū)用法與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)配伍方法是否一致，從而科學(xué)地評(píng)價(jià)產(chǎn)品在與稀釋溶劑配伍后的穩(wěn)定性，以支持?jǐn)M上市藥品配伍安全性與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)藥品相當(dāng)?？疾鞐l件通常包括配伍溶劑種類(lèi)、濃度、放置條件（時(shí)間、溫度、光照）、輸液管路（種類(lèi)、材質(zhì)）等。需在配伍穩(wěn)定性考察過(guò)程中結(jié)合配伍溶液的理化特點(diǎn)，擬定與配伍溶液質(zhì)量相關(guān)的考察指標(biāo)，關(guān)注不溶性微粒的變化情況，并提供實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)。對(duì)擬配伍藥物的考察指標(biāo)應(yīng)明確分析方法，對(duì)方法的專(zhuān)屬性和靈敏度等進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。例如，與葡萄糖注射 液 配 伍 的 藥 液 ，需 考 察5-羥甲基糠醛。如配伍溶液偏酸、偏堿或含有機(jī)溶劑，應(yīng)評(píng)估與考察藥品與給藥器具的相容性。對(duì)于微量藥物，應(yīng)關(guān)注給藥器具對(duì)藥物的吸附性。對(duì)于穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，建議采用多批自制制劑（含近效期批次）開(kāi)展配伍穩(wěn)定性研究。
4、包材相容性研究
直接接觸藥品的藥用包材作為注射用凍干粉針制劑的重要組成之一，包材質(zhì)量將直接影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)基于藥品特性及包材相容性研究結(jié)果，合理選擇適宜的包裝材料。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注〔2012〕132號(hào)）》規(guī)定：應(yīng)根據(jù)藥品的特性選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料；偏酸、偏堿及對(duì)pH敏感注射劑，應(yīng)選擇121 ℃顆粒法耐水性為1級(jí)及內(nèi)表面耐水性為HC1級(jí)藥用玻璃或其他適宜的包裝材料。建議參考《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［13］、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［14］等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，開(kāi)展包裝材料和容器的相容性研究。
5、結(jié)語(yǔ)
隨著《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》［15］、《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)要求的發(fā)布實(shí)施，對(duì)我國(guó)注射劑的研發(fā)和生產(chǎn)提出了更高的要求。
新藥注射劑與仿制藥相比，其研究開(kāi)發(fā)更具難度和挑戰(zhàn)性，而注射用凍干制劑作為無(wú)菌藥品，其無(wú)菌保障水平是制劑安全性的重要前提。此類(lèi)化學(xué)藥品的處方工藝開(kāi)發(fā)，應(yīng)首先關(guān)注滅菌或無(wú)菌工藝的篩選與研究，一方面需要注意通過(guò)處方（如 pH值、輔料篩選）、工藝（如除氮、滅菌程序、生產(chǎn)條件）、包材等方面對(duì)滅菌工藝進(jìn)行研究篩選；另一方面需要充分研究驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)等分析方法對(duì)潛在降解雜質(zhì)的檢出能力（如熱降解條件是否合理、是否采用降解樣品對(duì)不同色譜條件進(jìn)行篩選，必要時(shí)還需考慮不同原理的色譜條件等），兩者應(yīng)相互結(jié)合 ，共同論證和評(píng)價(jià)滅菌或無(wú)菌工藝選擇的合理性。
在明確滅菌或無(wú)菌工藝合理性的基礎(chǔ)上，建議參考相關(guān)行業(yè)指南及指導(dǎo)原則，圍繞品種特性，全面開(kāi)展處方工藝研究，包括進(jìn)行合理的處方設(shè)計(jì)、研究輔料特性對(duì)制劑質(zhì)量的潛在影響，工藝過(guò)程控制和工藝參數(shù)研究，穩(wěn)健的凍干工藝的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)批量的合理擬定，工藝保持時(shí)限的研究與驗(yàn)證，滅菌或無(wú)菌工藝過(guò)程的全面驗(yàn)證等。在質(zhì)量研究方面，對(duì)于新藥而言，還需關(guān)注從臨床至上市注冊(cè)申報(bào)期間的分析方法變更及質(zhì)量橋接，穩(wěn)定性期間新出現(xiàn)的雜質(zhì)的安全性依據(jù)是否充分，關(guān)注雜質(zhì)是否含警示結(jié)構(gòu)，是否有安全性水平的數(shù)據(jù)支持等。在穩(wěn)定性研究方面，除了常規(guī)穩(wěn)定性研究外，還需額外關(guān)注結(jié)合臨床使用合理開(kāi)展配伍穩(wěn)定性、輸液管路相容性研究等。同時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥液特性合理選擇包裝材料，并參照指導(dǎo)原則開(kāi)展包材相容性研究。
本文未涵蓋注射用粉針劑的所有技術(shù)要求，研究者作為申報(bào)產(chǎn)品的責(zé)任主體，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南開(kāi)展全面的藥學(xué)研究，為患者提供更高質(zhì)量的藥品。
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