A：制劑所含有的雜質(zhì)種類都有什么？
B：制劑中的雜質(zhì)統(tǒng)稱為降解產(chǎn)物，包括原料藥的降解產(chǎn)物、原料藥與賦形劑或包裝容器的反應(yīng)產(chǎn)物。不包括存在于新原料藥中的雜質(zhì)，除非它們也屬于降解產(chǎn)物；不包括從新藥制劑的賦形劑或從包裝容器滲出產(chǎn)生的雜質(zhì)；不包括生物及生物制品、縮肽、寡聚核苷酸、放射性藥物、發(fā)酵制品及其半合成品、草藥和來源于動植物的粗制品；另外也不包括外源性污染物、多晶型和對映體雜質(zhì)。
A：雜質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究的重要內(nèi)容，在藥品研發(fā)的過程中，如何合理地報(bào)告和控制降解產(chǎn)物？
B：關(guān)于降解產(chǎn)物報(bào)告和控制的合理性部分，有以下幾個(gè)要點(diǎn)：申報(bào)者應(yīng)對新藥制劑的生產(chǎn)和（或）穩(wěn)定性考察中所發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行綜述。該綜述應(yīng)包括對制劑中可能的降解途徑和因與賦形劑和（或）包裝容器反應(yīng)所產(chǎn)生雜質(zhì)的科學(xué)評價(jià)。對新藥制劑降解產(chǎn)物檢測的所有實(shí)驗(yàn)室研究工作進(jìn)行總結(jié)，包括研發(fā)過程中生產(chǎn)的批次和采用擬上市工藝生產(chǎn)批次的試驗(yàn)結(jié)果，并對比和討論這兩者批次的雜質(zhì)概況，存在的任何差異都應(yīng)進(jìn)行討論。應(yīng)對不屬于降解產(chǎn)物的雜質(zhì)（如來自于原料藥的工藝雜質(zhì)和由賦形劑產(chǎn)生的雜質(zhì)）進(jìn)行說明。穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)的任何降解產(chǎn)物，如果大于鑒定限度時(shí)，則應(yīng)對其作結(jié)構(gòu)確證。若無法確證某一降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)時(shí)，也應(yīng)在申報(bào)資料中說明實(shí)驗(yàn)室對鑒定該物質(zhì)已作過的所有研究工作。對不大于限度的降解產(chǎn)物通常不需要確證其結(jié)構(gòu)。但是，對于那些可能有不尋常功效或產(chǎn)生毒性藥理作用的降解產(chǎn)物，即使不大于鑒定限度，仍應(yīng)建立分析方法。
A：對于各批次產(chǎn)品降解產(chǎn)物報(bào)告，在內(nèi)容上有什么具體要求？
B：這部分的要求主要有以下幾點(diǎn)：申報(bào)資料中應(yīng)提交用于臨床、安全性、穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有相關(guān)批次以及采用擬上市工藝生產(chǎn)的有代表性批次的新藥制劑的分析結(jié)果；定量測定結(jié)果應(yīng)數(shù)字化，不應(yīng)使用類似“符合規(guī)定”“符合限度”等一般性術(shù)語；應(yīng)報(bào)告新藥制劑相關(guān)批次中檢測到的任何大于報(bào)告限度的降解產(chǎn)物以及總的降解產(chǎn)物，并附所用分析方法；d若降解產(chǎn)物含量小于1.0%時(shí)，結(jié)果報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后兩位（如0.06%）；大于等于1.0%時(shí)，應(yīng)報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后一位（如：1.3%）；降解產(chǎn)物應(yīng)用編號或適當(dāng)?shù)拿枋霰硎荆ㄈ绫Ａ魰r(shí)間“雜質(zhì)RRT=0.37”）；所有大于報(bào)告限度的降解產(chǎn)物都應(yīng)進(jìn)行累加并以“總雜質(zhì)”報(bào)告；申報(bào)資料中應(yīng)提供代表性樣品批次的有標(biāo)記峰的色譜圖（或采用其他方法獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)），包括在分析方法驗(yàn)證中和長期、加速穩(wěn)定性研究中所得到的色譜圖。申報(bào)者應(yīng)能確保，如管理部門需要，可提供每個(gè)批次的完整降解產(chǎn)物概況（如色譜圖）；申報(bào)資料中應(yīng)提供每一批次新藥制劑的詳細(xì)信息，具體內(nèi)容如下：批號、規(guī)格和批量、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、直接接觸的包裝容器、降解產(chǎn)物的含量，單個(gè)的和總量、批次的用途（如臨床研究、穩(wěn)定性研究）、分析方法所用的對照品、用于該制劑的原料批號、穩(wěn)定性研究的放置條件。
A：對于降解產(chǎn)物的分析方法，有沒有方法學(xué)驗(yàn)證的要求或者其他要求？
B：首先分析方法應(yīng)按照ICHQ2進(jìn)行驗(yàn)證并適用于降解產(chǎn)物的定性和定量檢測，尤為重要的是，應(yīng)能證明分析方法具有檢測特定或非特定降解產(chǎn)物的專屬性。必要時(shí)，還應(yīng)包括對放置在相對強(qiáng)烈條件（光、熱、濕、酸/堿和氧化）下的樣品所進(jìn)行的分析方法驗(yàn)證。當(dāng)分析方法揭示除降解產(chǎn)物以外還存在其他色譜峰（如原料藥，原料藥合成時(shí)引入的雜質(zhì)，賦形劑和由賦形劑產(chǎn)生的雜質(zhì)），這些峰需在色譜圖中進(jìn)行標(biāo)注，在驗(yàn)證文件中應(yīng)探討他們的來源；其次，分析方法的定量限應(yīng)不大于報(bào)告限度；最后，降解產(chǎn)物的量可以用一系列的技術(shù)手段測定（如內(nèi)標(biāo)法、主成分自身對照法、加校正因子的主成分自身對照法等）。
A：新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，對于降解產(chǎn)物的檢查項(xiàng)目有什么要求？
B：新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括在上市產(chǎn)品生產(chǎn)和推薦的貯藏條件下預(yù)期會出現(xiàn)的降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)目。穩(wěn)定性研究、降解途徑的了解、產(chǎn)品開發(fā)研究以及實(shí)驗(yàn)室研究都可用來確定降解的概況。有以下幾點(diǎn)要求：新藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)擬上市工藝生產(chǎn)的批次中發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物來確定。應(yīng)對在安全性研究、臨床研究和穩(wěn)定性研究中觀察到的降解產(chǎn)物狀況、并結(jié)合擬上市工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品批次中降解產(chǎn)物的狀況兩者綜合進(jìn)行討論，再對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入和不列入哪些降解產(chǎn)物的理由進(jìn)行說明；指導(dǎo)原則中有引入一個(gè)“特定降解產(chǎn)物”概念，特定降解產(chǎn)物是指列入新藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有特定限度要求的各個(gè)降解產(chǎn)物。特定降解產(chǎn)物可以是結(jié)構(gòu)已確證和未確證的；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含特定的已鑒定的降解產(chǎn)物和估計(jì)含量大于鑒定限度的特定結(jié)構(gòu)未鑒定降解產(chǎn)物；特定的未鑒定降解產(chǎn)物應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆椒▉順?biāo)示，如：“未鑒定雜質(zhì)A”“相對保留時(shí)間為0.9的雜質(zhì)”；對于被認(rèn)為具有特殊功能或產(chǎn)生藥理毒性或未預(yù)料到的藥理作用的降解產(chǎn)物，其分析方法的定量限/檢測限必須與降解產(chǎn)物被控制的量相當(dāng)；對于任何一個(gè)非特定的降解產(chǎn)物應(yīng)有一個(gè)不大于鑒定限度的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，對總降解產(chǎn)物也應(yīng)建立一個(gè)認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；對于指定的降解產(chǎn)物，制訂其認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮其在原料藥中的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（如有的話），它的通常含量以及它在穩(wěn)定性研究中建議的有效期和推薦的貯存條件下的增加量。當(dāng)然，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定不得高于該降解產(chǎn)物經(jīng)界定的安全含量。簡要概括，新藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物的檢查項(xiàng)：每種特定的、已鑒定降解產(chǎn)物；每種特定的未鑒定降解產(chǎn)物；任何不大于鑒定限度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的非特定降解產(chǎn)物；降解產(chǎn)物總量。
A：降解產(chǎn)物的界定是什么意思？
B：首先引入雜質(zhì)的界定概念。雜質(zhì)的界定是獲得和評價(jià)某些數(shù)據(jù)的過程，這些數(shù)據(jù)可用于確保單個(gè)雜質(zhì)或在特定含量下的一系列雜質(zhì)的生物安全性。對于一個(gè)通過充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一個(gè)降解產(chǎn)物的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過了界定的。對于是動物和（或）人體中重要代謝物的降解產(chǎn)物，通常也視為已通過界定。如果建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)超過界定限度，而所獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能用來證明降解產(chǎn)物的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)限度是合理的，則必須進(jìn)行進(jìn)一步研究。也可以利用降解產(chǎn)物鑒定和界定的決策樹來進(jìn)行判斷，這個(gè)決策樹在上個(gè)章節(jié)Q3A新型原料藥中的雜質(zhì)問題中已有講解。
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